专利名称：一种双链季铵型核磁共振成像造影剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及核磁共振成像造影剂，具体涉及一种通过有机合成制备的双链季铵型表面活性剂，附着在高分子纳米粒子表面，与特定金属配位后具有核磁共振成像功能。
背景技术：
表面活性剂(surfactant)是一类重要的精细化学品，具有亲水亲油的特性，易于吸附、定向于物质表界面上，在加入量很少时即能明显降低溶剂(通常为水)的表面张力，改变物系的界面状态，能够产生润湿、乳化、起泡、增溶及分散等一系列作用。烷基季铵盐是阳离子表面活性剂的重要品种之一，已作为杀菌剂、纤维柔软剂、乳化剂等被广泛应用。
核磁共振成像(简称MRI)是一项先进的医学影像诊断技术，它利用生物体不同组织在外磁场影响下，产生不同的共振信号来成像。磁共振信号的轻若取决于组织内水的含量、水分子中质子的弛豫时间。造影剂(MRI contrast agent)是用来缩短成像生物体不同组织在外磁场下产生不同的共振时间、增强对比信号差异、提高成像对比度和清晰度的一种试剂，它能让您更改变体内组织中局部水质子的弛豫速率、提高水分子质子的弛豫时间，从而有效地检测出正常组织与患病部位的成像差异，进而显示体内器官或组织的功能状态。目前临床研究较多的是水溶性顺磁造影剂，由顺磁性金属离子和配体组成。顺磁性金属离子主要为Fe2+、Fe3+、Mn2+、Gd3+、Dy3+。Gd3+电子自旋磁矩大、弛豫率高、电场对称、易与水配位，是MRI造影剂中金属离子的最佳选择。DOTA和DTPA与钆形成的配合物具有较高的热力学和动力学稳定性，通常用它们做为钆离子的配体。提高造影剂弛豫率主要有两种途径提高水合常数q以及增大旋转相关时间τ RO关于前者的工作已经开展了很多，实验结果发现q=2造影剂的弛豫率约为q=l造影剂的两倍。到目前为止，由于这类配合物没有足够的动力学稳定性，其临床实际应用收到很大限制。通过增大来提高弛豫率是一种比较容易实现的途径，通常采用的策略是提高分子量来减缓整个造影剂分子的翻转速度。通过设计两亲性钆(III)配合物形成胶束结构或者与大分子结合都可能成为其具体的实现方式。CN 101845112A公开了一种基于Gd-DTPA衍生物的造影剂，其设计的配体包括DTPA躯干以及在一个氮原子上引出的一条长烷烃链，使其成为具有两亲性的金属表面活性剂。运用细乳液聚合聚合技术，依靠长烷烃链与高分子的疏水-疏水相互作用使得这种表面活性剂负载在高分子纳米球表面，从而形成一种高效核磁共振成像造影剂。但是，这种长链结构的配合物在水溶性方面并不理想，且在使用时需要添加其它表面活性剂，制约了其进一步应用。
发明内容
本发明目的在于制备了一种水溶性非常好的表面活性剂，当其与钆配位后，可直接作为乳化剂，通过细乳液聚合使其附着在高分子纳米球上，此高分子纳米球可用作核磁共振成像的造影剂。具体的技术方案是一种双链季铵型核磁共振成像造影剂，其结构式如下
权利要求
1.一种双链季铵型核磁共振成像造影剂，其结构式如下
2.一种如权利要求I所述的双链季铵型核磁共振成像造影剂的制备方法，其特征在于，将带有季铵型双链的DTPA衍生物先与高分子单体进行细乳液聚合再与钆配位制备得到；所述季铵型双链烷烃的DTPA衍生物结构式如下
3.一种制备如权利要求I所述的双链季铵型核磁共振成像造影剂的中间体，其结构式是季铵型双链烷烃的DTPA衍生物，结构式如下
4.根据权利要求I所述造影剂的制备方法，其特征在于，包含以下步骤 (I )、Gd-DTPA衍生物的制备 (2 )、细乳液聚合量取3-1Oml已测定钆浓度的Gd-DTPA衍生物水溶液，然后加入100mg-500mg高分子单体、十六醇和偶氮二异丁腈的混合物,搅拌10-30分钟,再超声5-10分钟，通氮气后，迅速升温至60-90°C，反应6-8小时，冷却过滤，得稳定的高分子乳液；(3)、透析除去小分子将聚合得到的乳液装入水性透析袋中，最高透过分子量为7000左右，在去离子水中搅拌下透析3-5天，最后所得乳液为造影剂。
5.根据权利要求I所述造影剂的制备方法，其特征在于，包含以下步骤 (1)、DTPA衍生物的制备； (2)、细乳液聚合称取100mg-200mgDTPA衍生物，加入10_50ml去离子水，搅拌至完全溶解，然后加入100毫克-500毫克高分子单体、十六醇和偶氮二异丁腈的混合物，搅拌10-30分钟，再超声5-10分钟，通氮气后，迅速升温至60-90°C，反应6_8小时，冷却过滤，得稳定的高分子乳液； (3)、与钆进行配位取一定量的聚合后乳液，将PH用盐酸和氢氧化钠调至5-9，然后缓慢滴加氯化钆水溶液，滴加完后30-50°C下反应24小时； (4)、透析除去小分子将配位后的乳液装入水性透析袋中，最高透过分子量为7000左右，在去离子水中搅拌下透析3-5天，除去多余的钆离子及其它小分子量物质，最后所得乳液为造影剂。
全文摘要
本发明涉及核磁共振成像造影剂，具体涉及一种通过有机合成制备的双链季铵型表面活性剂，附着在高分子纳米粒子表面，与特定金属配位后具有核磁共振成像功能。一种双链季铵型核磁共振成像造影剂，其结构式如下式1其中n的值为4-20。通过DLS测得高分子为载体的造影剂的直径在20-30纳米之间，呈现较好的均匀性和稳定性。磁共振成像实验测得Gd-DTPA系列的以高分子为载体的造影剂驰豫率为11.5mMS-1，比临床应用值(4.3mMS-1)提高超过1.5倍。
文档编号C07C237/10GK102908634SQ20121045555
公开日2013年2月6日 申请日期2012年11月14日 优先权日2012年11月14日
发明者胡爱国, 陈莹莹 申请人:华东理工大学