专利名称：醋酸氟卡胺的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种药物的制备方法，属于药物技术领域；特别是涉及一种醋酸氟卡胺的制备方法。
背景技术：
醋酸氟卡胺由美国Riker公司研制开发，于1982年首次在德国上市。本品主要适用于室上性心动过速，房室结或房室折返心动过速，心房颤动，儿童顽固性交界性心动过速及伴有应激综合征者。目前，关于醋酸氟卡胺的相关资料均以国外文献为主，国外文献公开的醋酸氟卡胺的制备方法主要有以下几种 (一)、以5-溴-2-氯-苯甲酸为起始原料，先与2，2，2-三氟乙醇反应形成2，5-双(2，
2.2-三氟乙氧基)苯甲酸，接着与氯乙腈制备出氰甲基_2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸酯；氰甲基-2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸酯与2-氨甲基吡啶反应，再经还原形成氟卡胺，然后与乙酸成盐制备出醋酸氟卡胺。(二)、以2-氯苯甲酸为起始原料，与2，2，2-三氟乙醇和溴化铜反应制备出2- (2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸，再与溴反应制备出5-溴-2- (2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸；经与
2.2.2-三氟乙醇反应制备出2，5_双(2，2，2_三氟乙氧基)苯甲酸；2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸在SOCl2和甲醇存在下形成甲基2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸酯，再与2-氨甲基哌啶反应形成氟卡胺，然后与乙酸成盐制备出醋酸氟卡胺。(三)、以2，5_二溴甲苯为起始原料，与2，2，2_三氟乙醇反应形成2，5_双(2，2，2_ 二氣乙氧基)甲苯；在闻猛酸钟存在下形成2, 5_双(2, 2, 2_ 二氣乙氧基)苯甲酸；2,5_双(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸先与氯甲酸乙酯反应成酯，再与2-氨甲基吡啶反应形成2，5-双(2，2，2_三氟乙氧基)-(2-甲基吡啶)苯甲酰胺，经还原后形成氟卡胺，再与乙酸反应形成醋酸氟卡胺。(四)、以2，5-二羟基苯甲酸为起始原料，先于三氟甲磺酸_2，2，2-三氟乙酯反应制备出2，5_双(2，2，2_三氟乙氧基)苯甲酸-2 '，2'，2'-三氟乙酯，再与2-氨甲基吡啶反应制备出N-U-吡啶甲基)-2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰胺，经还原后形成氟卡胺，再与乙酸成盐形成醋酸氟卡胺。以上四种制备方法操作流程复杂，并且生产成本较高，反应收率较低，所得产品纯度较低。方法(二)中使用了有害物质溴，方法(三)中使用二恶烷及吡啶等有害物质。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种醋酸氟卡胺的制备方法。采用本发明技术方案制备醋酸氟卡胺，其制备方法操作简单、成本低、收率高(收率达到40%以上);所得产品纯度较高，所得产品醋酸氟卡胺的纯度大于99. 9%。为了解决上述问题，本发明采用的技术方案为本发明制备醋酸氟卡胺的反应方程式为
权利要求
1.一种醋酸氟卡胺的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤 a、氰甲基-2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸酯的制备 首先将原料2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸和氯乙腈加入反应器中，并加入三乙胺和乙酸乙酯，同时通入氮气作为保护气体，加热至70 78°C回流反应3h，反应结束后降温至10°C以下，然后进行过滤，除去不溶物质，并蒸除溶剂，溶剂蒸除后得到氰甲基_2，5-双(2, 2, 2- 二氟乙氧基)苯甲酸酯； 所述2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸和氯乙腈二者之间的摩尔比为I: I. 5 2. O ;所述2，5_双(2，2，2_三氟乙氧基)苯甲酸和三乙胺二者之间的摩尔比为1:1. 5 2.0 ;所述2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸与乙酸乙酯二者之间加入量的比例为lg:4 5ml ； b、氟卡胺的制备 将步骤a制备得到的氰甲基-2，5-双(2，2，2_三氟乙氧基)苯甲酸酯加入反应容器中，通入氮气作为保护气体，并加入原料2-氨甲基哌啶和溶剂乙酸乙酯，在25 30°C条件下搅拌进行反应14 16h ;反应结束后，将所得反应液进行水洗2 3次，取水洗后所得有机相用无水硫酸钠进行干燥、过滤，然后蒸除溶剂，得到氟卡胺； 所述氰甲基-2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸酯和2-氨甲基哌啶二者之间的摩尔比为1:2 ;所述氰甲基-2，5-双(2，2，2_三氟乙氧基)苯甲酸酯和乙酸乙酯二者之间的比例为 Ig 5. 5ml ； C、醋酸氟卡胺粗品的制备 将步骤b所得氟卡胺加入反应容器中，并加入乙酸和溶剂乙酸乙酯，同时通入氮气作为保护气体，在室温条件下搅拌反应30 40min，有固体产物析出，然后降温至0°C并保温4 4. 5h，使其固体产物充分析出；然后进行过滤，所得滤饼用0°C的乙酸乙酯洗涤2 3次，洗涤后得到醋酸氟卡胺粗品； 所述氟卡胺和乙酸二者之间加入量的摩尔比为I :1 ;所述氟卡胺与乙酸乙酯二者之间加入量的比例为Ig 3ml ； d、醋酸氟卡胺粗品的精制 将步骤c得到的醋酸氟卡胺粗品加入反应容器中，并加入溶剂乙酸乙酯，所述醋酸氟卡胺粗品与乙酸乙酯二者之间加入量的比例为Ig :10ml，加热至完全溶解后，进行过滤，所得滤液自然冷却析晶、过滤，所得滤饼采用乙酸乙酯进行洗涤，洗涤后得到醋酸氟卡胺，将洗涤后的醋酸氟卡胺进行真空干燥，干燥后得到产品醋酸氟卡胺。
2.根据权利要求I所述的醋酸氟卡胺的制备方法，其特征在于步骤a中所述2，5-双(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸和氯乙腈二者之间的摩尔比为1:1.5 ;所述2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸和三乙胺二者之间的摩尔比为1:1.5 ;所述2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸与乙酸乙酯二者之间加入量的比例为Ig :4ml。
3.根据权利要求I所述的醋酸氟卡胺的制备方法，其特征在于步骤d中所述真空干燥其真空度为O. 09mPa，干燥温度为50°C，干燥时间为12h。
全文摘要
本发明公开了一种醋酸氟卡胺的制备方法。首先以2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸、氯乙腈、三乙胺和乙酸乙酯为原料，在氮气的保护下回流反应生成氰甲基-2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸酯；然后加入2-氨甲基哌啶和溶剂乙酸乙酯，在氮气保护的条件下反应生成氟卡胺；在氟卡胺中加入乙酸和乙酸乙酯，在氮气的保护下反应生产醋酸氟卡胺粗品；最后对其粗品进行精制，得到产品醋酸氟卡胺。采用本发明制备醋酸氟卡胺，其制备方法操作简单、成本低、收率高，并且所得产品纯度较高。本发明以氮气作为保护气体，其氮气价格低廉，与现有技术采用氩气作为保护气体相比，其生产成本明显降低。
文档编号C07D211/26GK102977003SQ20121049188
公开日2013年3月20日 申请日期2012年11月28日 优先权日2012年11月28日
发明者李沁沁, 张宝国, 朱赞梅, 王斐, 张宏波 申请人:郑州大明药物科技有限公司