专利名称：一种苯甲酸阿格列汀的制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种治疗2型糖尿病的药物苯甲酸阿格列汀(R) -2- [ (6- (3-氨基哌啶-I-基)-3-甲基-2，4- 二氧代-3，4- 二氢嘧啶-I (2H)-基) 甲基]苄腈苯甲酸的制备工艺。2型糖尿病是以糖代谢自身稳定控制功能受损而致高血糖为特征的综合征，约占所有糖尿病病例的90%。目前临床上常用的口服降血糖药主要包括双胍类、磺酰脲类、噻唑烷二酮类、格列奈类以及α-糖苷酶抑制药等。近年来，随着对2型糖尿病病理生理机制的深入研究，新的口服降糖药物的研究开发为2型糖尿病的治疗提供了更多更好的治疗选择。苯甲酸阿格列汀(I )，化学名为(R)-2-[(6_(3-氨基哌啶-I-基)_3_甲基-2，4- 二氧代-3，4- 二氢嘧啶-I (2H)-基)甲基]苄腈苯甲酸，英文名为Alogliptinbenzoate,其化学结构如下
苯甲酸阿格列汀是日本Takeda公司研发的丝氨酸蛋白酶二肽基肽酶IV( DPP-IV)抑制剂，能维持体内胰高血糖素样肽I(GLP-I)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)的水平，促进胰岛素的分泌，从而发挥降糖疗效。2010年4月获得日本厚生劳动省的上市批准。临床主要用于治疗2型糖尿病，耐受性良好。文献“苯甲酸阿格列汀的合成”，〔J〕.《海峡药学》，2011，23 (9):214 215，公开了一种苯甲酸阿格列汀的制备方法，以6-氯-3-甲基尿嘧啶(II)为原料，与2-氰基溴苄反应制得2-(6-氯-3-甲基-2，4- 二氧代-3，4- 二氢-2H-嘧啶_1_基甲基)_苄腈(III)，继而在碱性条件下与(R) -3-氨基哌啶二盐酸发生取代反应，最后与苯甲酸成盐制得抗2型糖尿病药苯甲酸阿格列汀(I )。其合成路线如下所示
背景技术：
权利要求
1.一种苯甲酸阿格列汀的制备工艺，以6-氯-3-甲基尿嘧啶为原料，与2-氰基溴苄反应制得2- (6-氯-3-甲基-2，4- 二氧代-3，4- 二氢-2H-嘧啶_1_基甲基)_苄腈，然后与(R) -3-Boc-氨基哌啶发生取代反应，反应完成后，脱去Boc，得到阿格列汀，最后与苯甲酸成盐制得苯甲酸阿格列汀，其特征在于所述的取代反应中，加入缚酸剂碳酸钾，反应完成后，过滤，然后再向滤液中加入对甲苯磺酸脱Boc。
2.根据权利要求I所述的一种苯甲酸阿格列汀的制备工艺，其特征在于所述的碳酸钾与所述的2- (6-氯-3-甲基-2，4- 二氧代-3，4- 二氢-2H-嘧啶-I-基甲基)-苄腈的投料摩尔比为I 3 :1。
3.根据权利要求I所述的一种苯甲酸阿格列汀的制备工艺，其特征在于所述的对甲苯磺酸与碳酸钾的投料摩尔比为I 2 :1。
4.根据权利要求I所述的一种苯甲酸阿格列汀的制备工艺，其特征在于所述的取代反应，所用的溶剂为无水乙醇。
5.根据权利要求I所述的一种苯甲酸阿格列汀的制备工艺，其特征在于所述的脱Boc的反应完成后，将所得的阿格列汀的粗产物溶于水中，调碱，用含异丙醇和二氯甲烷的萃取液萃取。
6.根据权利要求5所述的一种苯甲酸阿格列汀的制备工艺，其特征在于所述的调碱，调至pH值为9 10。
7.根据权利要求5所述的一种苯甲酸阿格列汀的制备工艺，其特征在于所述的萃取液中，异丙醇和二氯甲烷的体积比值为I :2 4。
8.根据权利要求5所述的一种苯甲酸阿格列汀的制备工艺，其特征在于所述的调碱所用的碱为碳酸钾。
9.根据权利要求5所述的一种苯甲酸阿格列汀的制备工艺，其特征在于所述的萃取完成后，先用5%的碳酸钾溶液搅洗有机层，再用饱和食盐水搅洗有机层，最后干燥并浓缩，获得阿格列汀。
全文摘要
本发明涉及一种治疗2型糖尿病的药物苯甲酸阿格列汀的制备工艺。以6-氯-3-甲基尿嘧啶为原料，与2-氰基溴苄反应制得2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈，然后与(R)-3-Boc-氨基哌啶发生取代反应，反应完成后，脱去Boc，得到阿格列汀，最后与苯甲酸成盐制得苯甲酸阿格列汀，其特征在于所述的取代反应中，加入缚酸剂碳酸钾，反应结束后，过滤，然后再向滤液中加入对甲苯磺酸脱Boc。本发明的制备工艺工序简单，且得到产物产率更高，产品纯度更高。
文档编号C07D401/04GK102942556SQ201210510718
公开日2013年2月27日 申请日期2012年12月4日 优先权日2012年12月4日
发明者崔翼, 罗邻涛, 周定康, 刘三勇 申请人:成都天翼医药科技有限公司