专利名称：一种高纯度罗沙替丁醋酸酯盐酸盐的合成制备方法
技术领域：
本发明涉及的是一种药物的制备方法。具体地说是一种高纯度罗沙替丁醋酸酯盐酸盐的合成制备方法。
背景技术：
罗沙替丁醋酸酯(见下式)是由日本帝国脏器公司开发的新一代组胺H2受体拮抗剂，1986年首先获日本厚生省批准上市，1989年9月在德国上市。
权利要求
1.一种高纯度罗沙替丁醋酸酯盐酸盐的合成制备方法，其方法特征如下(1)3-(1-哌啶甲基)苯酚的合成以间羟基苯甲醛、六氢吡啶为起始原料，硼氢化钠为还原剂，进行缩合反应制得 3- (1-哌啶甲基)苯酚；(2)3-(3-(1-哌啶基甲基)苯氧基)丙胺的合成3- (1-哌啶甲基)苯酚与3-氯丙胺盐酸盐在N，N- 二甲基甲酰胺溶液中，碱性条件下合成反应制得3-(3-(1-哌啶基甲基)苯氧基)丙胺；(3)2-氯-N-[3-[ 3-(哌啶-1-基甲基)苯氧基]丙基]乙酰胺的合成3-(3-(1-哌啶基甲基)苯氧基)丙胺在二氯甲烷溶剂中低温下滴加氯乙酰氯，酰化反应后制得2-氯-N-[ 3-[ 3-(哌啶-1-基甲基)苯氧基]丙基]乙酰胺；(4)罗沙替丁醋酸酯盐酸盐的制备将2-氯-N-[ 3-[ 3-(哌啶-1-基甲基)苯氧基]丙基]乙酰胺溶于四氢呋喃溶液中，加入无水醋酸钾粉末，加热反应结束后加入HCl/四氢呋喃溶液，加入罗沙替丁醋酸酯盐酸盐晶种，有白色固体析出，即为最终产品罗沙替丁醋酸酯盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(I)所述3-(1-哌啶甲基)苯酚的合成具体方法为间羟基苯甲醛与六氢吡啶的摩尔比以1:1.1 1. 5的比例溶解于无水乙醇中，低温搅拌下加入与间羟基苯甲醛等摩尔数的硼氢化钠，常温反应5小时。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)所述3-(3-(1-哌啶基甲基)苯氧基)丙胺的合成具体方法为，将3- (1-哌啶甲基)苯酚、氢化钠、氢氧化钠按质量比1:O.05 :2. 6 2. 8的比例溶解于DMF溶液中，搅拌下缓慢加入1. 2 1. 3倍摩尔数3-氯丙胺盐酸盐，N2保护下升温至90 95°C加热回流反应1. 5 2小时。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(3)所述2-氯-N-[3-[ 3-(哌啶-1-基甲基)苯氧基]丙基]乙酰胺的合成具体方法为将3-(3-(1-哌啶基甲基)苯氧基)丙胺溶解于二氯甲烷中，低温3°C下缓慢滴加1.1 1. 3倍摩尔数的氯乙酰氯，保持 O 5°C低温反应3小时。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(4)所述罗沙替丁醋酸酯盐酸盐的合成具体方法为将2-氯-N-[ 3-[ 3-(哌啶-1-基甲基)苯氧基]丙基]乙酰胺和无水醋酸钾以质量比2. 2 2. 5:1溶解于四氢呋喃溶液中，加热至60 70°C之间回流反应7小时，反应结束后，过滤，除去KC1，向滤液中加入3mol/L的HCl/四氢呋喃溶液至PH5 6，降至室温下，加入罗沙替丁醋酸酯盐酸盐晶种O.1 O. 5g，有白色固体析出，过滤，取出滤饼至真空干燥箱内60°C干燥24h后得最终产品。
全文摘要
本发明公开了一种高纯度罗沙替丁醋酸酯盐酸盐的合成制备方法，本发明以间羟基苯甲醛为起始原料与六氢吡啶缩合制得3-(1-哌啶甲基)苯酚，所得中间体与3-氯丙胺盐酸盐在DMF中高温回流醚化反应制得3-(3-(1-哌啶基甲基)苯氧基)丙胺，再与氯乙酰氯、醋酸钾在四氢呋喃溶剂下加热回流反应后通入HCl/四氢呋喃溶液，制得最终目标产品罗沙替丁醋酸酯盐酸盐，总收率为68%。该合成过程工艺简单，成本低，收率较高，且能够提供目标产品的纯度，有利于产品的产业化大生产。
文档编号C07D295/096GK102993121SQ20121053316
公开日2013年3月27日 申请日期2012年12月11日 优先权日2012年12月11日
发明者刘占滨, 刘春凤, 秦雅英, 范宁, 王敬伟, 金连玉 申请人:哈药集团三精制药股份有限公司