专利名称：5-氯异吲哚酮的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种5-氯异吲哚酮的合成方法，属有机合成领域。
背景技术：
目前，4-氯-2-溴甲基苯甲酸甲酯的合成方法居于领先的技术有美国专利(US2005/143348 Al, 2005 Page column 45; 49; 55)、美国专利(US2005/239838 Al,2005 Page column 41)、欧州专利(TO2005/54176 Al, 2005 Page column 136)。上述三篇专利分别报道了 4-氯-2-溴甲基苯甲酸甲酯的合成方法，收率均为45%左右，其合成路线为
权利要求
1.一种5-氯异吲哚酮的合成方法，以4-氯-2-甲基苯甲酸为起始反应物，依次经甲酯化反应、NBS溴化反应、胺解反应得产物，其特征在于所述NBS溴化反应采用完全双溴代后再脱溴的路线得单溴纯品，具体合成路线如下 步骤一、酯化反应得4-氯-2甲基苯甲酸甲酯，结构式如(I ) 将4-氯-2-甲基苯甲酸、硫酸和甲醇加热回流9-15小时，蒸掉溶剂后，用乙酸乙酯稀释，再用氢氧化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩得无色油状液体，即化合物(I )，
2.根据权利要求1所述的5-氯异吲哚酮的合成方法，其特征在于所述步骤一中所述4-氯-2-甲基苯甲酸、硫酸和甲醇的摩尔比为1:0. 05 0.2 :20 50。
3.根据权利要求2所述的5-氯异吲哚酮的合成方法，其特征在于所述步骤一中， 所述4-氯-2-甲基苯甲酸、硫酸和甲醇的摩尔比为1:0.05:25 ; 所述硫酸的浓度为98% ； 所述氢氧化钠溶液浓度为I M ；所述步骤一的回流反应时间为12h。
4.根据权利要求1所述的5-氯异吲哚酮的合成方法，其特征在于所述步骤二中所述化合物(I )、N-溴代琥珀酰亚胺、过氧化(二)苯甲酰和四氯化碳的摩尔比为1:2 3 :0.05 0. 2 20 50。
5.根据权利要求4所述的5-氯异吲哚酮的合成方法，其特征在于所述步骤二中， 所述化合物(I )、N-溴代琥珀酰亚胺、过氧化(二)苯甲酰和四氯化碳的摩尔比为1:2:0. 05:25 ； 所述回流反应时间为8h。
6.根据权利要求1所述的5-氯异吲哚酮的合成方法，其特征在于所述步骤三中， 所述化合物(II)、磷酸二苯酯、N，N-二异丙基乙基胺、四氢呋喃的摩尔比为1:0. 5 1:0.5 1:20 50 ； 所述冰浴冷却至0°c。
7.根据权利要求6所述的5-氯异吲哚酮的合成方法，其特征在于所述步骤三中所述化合物(II )、磷酸二苯酯、N，N- 二异丙基乙基胺、四氢呋喃的摩尔比为1:0. 87:0. 65:25。
8.根据权利要求1所述的5-氯异吲哚酮的合成方法，其特征在于所述步骤四中所述化合物(III)与氨甲醇溶液中氨的摩尔比为1: 20 30。
9.根据权利要求8所述的5-氯异吲哚酮的合成方法，其特征在于所述步骤四中所述化合物(III)与氨甲醇溶液中的氨的摩尔比为1:30。
10.根据权利要求1或8所述的5-氯异吲哚酮的合成方法，其特征在于所述步骤四中， 所述氨甲醇溶液的氨浓度为7M ； 所述步骤四搅拌反应时间为IOh，反应温度为70°C。
全文摘要
本发明公开了一种5-氯异吲哚酮的合成方法，以4-氯-2-甲基苯甲酸为起始反应物，依次经甲酯化反应、NBS溴化反应、胺解反应得产物，所述NBS溴化过程采用先双溴代后脱溴的路线得单溴纯品。本发明合成方法，克服了现有技术中NBS过量时双溴产物的掺杂，保证NBS过量的情况下，不用检测跟踪反应，而是原料完全反应后进行处理，不仅降低了成本，而且反应好控制，降低了操作的复杂程度，纯化比较简单，易于放大生产。
文档编号C07D209/46GK103058913SQ20121053927
公开日2013年4月24日 申请日期2012年12月13日 优先权日2012年12月13日
发明者赖文, 王新俊 申请人:江苏弘和药物研发有限公司