一种头孢唑肟酸的合成方法

文档序号:3590276阅读:427来源:国知局
专利名称:一种头孢唑肟酸的合成方法
技术领域
本发明属于药物合成领域,特别涉及一种头孢唑肟酸的合成方法。背景技术
头孢唑肟是日本藤泽公司研发的第三代头孢菌素,具广谱抗菌作用,对多种革兰阳性菌和革兰阴性菌产生的广谱内酰胺酶(包括青霉素酶和头孢菌素酶)稳定。有关头孢唑肟酸的合成,文献报道了两条合成路线,一条是以7-苯乙酰氨基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯为原料,经多次脱去保护基团,制得头孢唑肟酸,此路线反应步骤长,增加了操作程序及生产成本。另一条是以7-氨基-3-无-3-头孢环-4-羧酸为原料与AE活性酯(2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(Z)-硫代乙酸苯并噻唑酯)缩合得到头孢唑肟酸。其中前一种合成路线复杂,合成路线长,成本较高;第二种路线国内较常用,但该路线所得产品存在以下缺点产品晶型差,杂质较高,产品中残留二硫化二苯并噻唑,该物质是人体过敏源之一,人体易产生过敏,增加了用药的危险性。头孢唑肟酸的化学名称是(6R,7R)-7-[(Z)_2- (2_氨基一 4 一噻唑基)一 2 —甲氧亚氨基乙酰胺基]-8-氧代-5-硫杂-I-氨杂二环[4. 2. O]辛-2-烯-2-羧酸。头孢唑肟酸的结构式如下
权利要求
1.一种头孢唑肟酸的合成方法,以7-氨基-3-无-3-头孢环-4-羧酸和二乙基硫代磷酰-(Z)- (2氨基噻唑-4-基)-甲氧酰胺-乙酸酯为原料,于碱性环境下,在有机混合溶剂中进行反应,其特征在于所述7-氨基-3-无-3-头孢环-4-羧酸和二乙基硫代磷酰-(Z)- (2氨基噻唑-4-基)-甲氧酰胺-乙酸酯的投料摩尔比为1:1. (Γ1.3,反应溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮和N,N-二甲基甲酰胺溶剂中的两种或三种混合溶剂,创造碱性环境的碱为有机碱,反应温度为(T30°C ;反应完毕后,加入水和萃取剂进行萃取分层,水层过滤后加入有机酸进行酸化结晶制得产品。
2.根据权利要求I所述头孢唑肟酸的合成方法,其特征在于所述7-氨基-3-无-3-头孢环-4-羧酸和二乙基硫代磷酰-(Z)- (2氨基噻唑-4-基)-甲氧酰胺-乙酸酯的投料摩尔比为1:1. I。
3.根据权利要求I所述的头孢唑肟酸的合成方法,其特征在于所述反应温度为10 15°C。
4.根据权利要求I所述的头孢唑肟酸的合成方法,其特征在于所述反应溶剂为质量比为1:2. (Γ2. 5的水和乙醇的混合溶剂。
5.根据权利要求I所述的头孢唑肟酸的合成方法,其特征在于所述有机碱为三乙胺、二乙胺或吡啶。
6.根据权利要求I所述的头孢唑肟酸的合成方法,其特征在于所述反应完毕后加入水和萃取剂萃取一次,其中萃取剂为二氯甲烷。
7.根据权利要求I所述的头孢唑肟酸的合成方法,其特征在于所述有机酸为柠檬酸。
8.根据权利要求I所述的头孢唑肟酸的合成方法,其特征在于所述产品结晶晶型为片状。
全文摘要
本发明属于药物合成领域,特别公开了一种头孢唑肟酸的合成方法。本发明采用7-氨基-3-无-3-头孢环-4-羧酸和新型中间体二乙基硫代磷酰-(Z)-(2氨基噻唑-4-基)-甲氧酰胺-乙酸酯为原料,在碱性环境下进行反应,经萃取、酸化、结晶而制得产品。本发明反应路线简单,产品收率高,杂质少,不含二硫化二苯并噻唑,且成本更低,操作更加简便,更利于规模化大生产。
文档编号C07D501/06GK102977121SQ20121056650
公开日2013年3月20日 申请日期2012年12月25日 优先权日2012年12月25日
发明者韩振玉, 孟宪丽, 高博, 齐步祥, 杨林青, 郭雪莲 申请人:菏泽睿智科技开发有限公司
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