专利名称：一种多取代吲哚类化合物及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及有机化合物合成及医药应用领域，尤其涉及一类多取代吲哚类化合物及其制备方法和制药用途。
背景技术：
憐脂酸肌醇3_ 激酶(phosphatidylinositol 3-kinase, PI3K) / 蛋白激酶 B(protein kinase B，PKB，Akt)信号传导通路在细胞生长与存活中起着关键作用。PI3K/Akt通路过度激活在急、慢性白血病，淋巴瘤，骨髓瘤及卵巢癌、胰腺癌、子宫内膜癌、肝癌、前列腺癌、结肠直肠癌、滤泡状甲状腺癌和肺癌等多种肿瘤中常见；该通路的激活是肿瘤发生的早期事件，正常细胞暴露于致癌物质下，该通路可以很快地被激活并引起持续增殖；该通路的持续过度活化在很多肿瘤中是预后不好的标志；该通路的激活与肿瘤治疗耐药性有关，抑制该通路可增加化疗或放疗的效果。(参见Nakanishi K; Sakamoto M Akt phosphorylation is a risk factor for early disease recurrence and poorprognosis in hepatocellular carcinoma. Cancer. 2005，103:307-312。)PI3K/Akt 信号传导通路的持续激活被认为是癌细胞生长与存活的决定因素，阻断该通路的持续活化为靶向治疗癌症提供了新策略，此信号通路的抑制剂成为肿瘤，尤其是对于由PI3K/Akt信号通路的持续活化所引起的肿瘤的潜在 治疗药物。丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶Akt是PI3K的下游靶标，在细胞生存和生长过程中发挥着重要作用。研究发现，在40%的乳腺癌和卵巢癌及超过50%的前列腺癌中发现有高活性的Aktl，在30-40%的胰腺癌和卵巢癌中观测到高活性的Akt2，在雌激素受体缺陷型乳腺癌和雄激素不敏感型前列腺癌细胞株中发现了高活性的Akt3，超过60%的原发肿瘤PTEN缺失或改变。无论是Akt激酶本身还是Akt激酶上游调节分子，例如PTEN和PI3K，在超过50%的人类肿瘤中均有异常变化，所以Akt是发现抗肿瘤药物的一个重要祀标。(参见 Cheng GZ;Park S Advances ofAKT pathway in humanoncogenesis and as a target for ant1-cancer drug discovery. Curr Cancer DrugTargets. 2008，8:2-6。)
发明内容
本发明的目的在于提供一类具有蛋白激酶B抑制活性的多取代吲哚类化合物；本发明的另一目的在于提供该多取代吲哚类化合物的制备方法及其制药用途。发明综述吲哚类化合物对Akt具有一定的抑制作用，本发明对取代吲哚类化合物进行结构优化，在吲哚环上同时引入了 2，4，7位取代基，合成了以吲哚为母体的四取代吲哚类化合物，活性试验表明，该类化合物具有良好的PC-3细胞生长抑制活性和对Aktl的抑制作用。1、多取代吲哚类化合物本发明的多取代吲哚类化合物，结构如通式(I )所示
权利要求
1.一种多取代吲哚类化合物，结构如通式(I )所示，
2.权利要求1的化合物，其特征在于是下述化合物之一4- (3-氨基丙氧基)-7-苯基-4- (2-氨基乙氧基)-7-苯基-1-甲基-4-(2-氨基乙氧基)_ 4- (3-氨基丙氧基)-7-苯基-4- (2-氨基乙氧基)-7-苯基-4- (3-氨基丙氧基)-7-苯基-4- (2-氨基乙氧基)-7-苯基-4- (3-氨基丙氧基)-7-苯基-4- (3-氨基丙氧基)-7-苯基-4- (2-氨基乙氧基)-7-苯基-H-吲哚-2-甲酸甲酯盐酸盐(5a)、H-吲哚-2-甲酸甲酯盐酸盐(5b)、-苯基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯盐酸盐(5c) H-吲哚-2-甲酸盐酸盐(10a)、H-吲哚-2-甲酸盐酸盐(10b)、H-吲哚-2-甲酰胺盐酸盐(Ila)、H-吲哚-2-甲酰胺盐酸盐(Ilb)、H-吲哚-2-羟基甲酰胺盐酸盐(12a)、H-吲哚-2-甲酰肼盐酸盐(13a)、H-吲哚-2-甲酰肼盐酸盐(13b)、1-甲基-4-(2-氨基乙氧基)-7-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯盐酸盐(19a)、(S)-1-甲基-4- ((2-氨基-3-苯基)丙氧基)-7-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯盐酸盐(19b)、(S)-1-甲基-4-((2-氨基-4-甲基)戊氧基)-7-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯盐酸盐(19c)、(S)-1-甲基_4-((2-氨基-3-(1!1-吲哚-3-基))丙氧基)_7_甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯盐酸盐(19d)、(S)-1-甲基-4- ((2-氨基-4-甲硫基)丁氧基)-1-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯盐酸盐(19e)、(R)-1-甲基_4-((2-氨基-3-(1!1-吲哚-3-基))丙氧基)_7_甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯盐酸盐(19f)、1-甲基-4- (((2S, 3S) -2-氨基-3-甲基)戊氧基)-7-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯盐酸盐(19g)、(S)-1-甲基-4- ((2-氨基-3- (4-甲氧基苯基))丙氧基)-7-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(19h)、(R)-1-甲基-4- ((2-氨基-3-苯基)丙氧基)-7-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯盐酸盐(19i)、(S)-1-甲基-4-((四氢吡咯-2-基)甲氧基)-7-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯盐酸盐(19j)、(S)-3-甲基-5-(1-甲基-4-((2-氨基-3-苯基)丙氧基)-7-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-1, 2，4-噁二唑盐酸盐(23a)、(R)-3-甲基-5-(1-甲基-4-((2-氨基-3-苯基)丙氧基)-7-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-1, 2，4-噁二唑盐酸盐(23b)、(S)-3-甲基-5-(1-甲基-4-(2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基))丙氧基)_7_甲氧基-1H-吲哚-2-基)-1，2，4-噁二唑盐酸盐(23c)、(R)-3-甲基-5-(1-甲基-4-(2-氨基-3-(1Η-吲哚-3-基))丙氧基)_7_甲氧基-1H-吲哚-2-基)-1, 2，4-噁二唑盐酸盐(23d)、(S)-3-甲基-5- (1-甲基-4- (2-氨基-3- (4-甲氧基苯基)丙氧基)_7_甲氧基-1H-吲哚-2-基 (S)-哚-2-基 (S)-哚-2-基 (S)-哚-2-基(S)-(27aa)、 (R)-(27ab)、 (S)-酯盐酸盐 (R)-酯盐酸盐 (S)-酯盐酸盐 (S)-(27af)、 (S)-(27ba)、 (R)--1，2，4-噁二唑盐酸盐(23e)、-甲基-5-(1-甲基-4-((2-氨基-4-甲硫基)丁氧基)-7-甲氧基-1H-吲 -1, 2，4-噁二唑盐酸盐(23F)、-甲基-5-(1-甲基-4-((2-氨基-4-甲基)戊氧基)-7-甲氧基-1H-吲 -1, 2，4-噁二唑盐酸盐(23g)、-甲基-5-(1-甲基-4-(四氢吡咯-2-基亚甲氧基)-7-甲氧基-1H-吲 -1, 2，4-噁二唑盐酸盐(23h)、-甲基-4- ((2-氨基-3-苯基)丙氧基)-7-溴-1H-吲哚-2-甲酸甲酯盐酸盐-甲基-4-((2-氨基-3-苯基)丙氧基)-7-溴-1H-吲哚-2-甲酸甲酯盐酸盐-甲基-4-((2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)-7-溴-1H-吲哚-2-甲酸甲 (27ac)、-甲基-4-((2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)-7-溴-1H-吲哚-2-甲酸甲 (27ad)、-甲基-4-((2-氨基-3-(4-甲氧基苯基)丙氧基)-7-溴-1H-吲哚-2-甲酸甲 (27ae)、-甲基-4-((四氢吡咯-2-基)亚甲氧基)-7-溴-1H-吲哚-2-甲酸甲酯盐酸盐 -甲基-4-((2-氨基-3-苯基)丙氧基)-7-氯-1H-吲哚-2-甲酸甲酯盐酸盐 -甲基-4-((2-氨基-3-苯基)丙氧基)-7-氯-1H-吲哚-2-甲酸甲酯盐酸盐(27bb)、(R)-1-甲基-4-((2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)_7_氯-1H-吲哚-2-甲酸甲酯盐酸盐(27bc)、(S)-1-甲基-4-((2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)-7-氯-1H-吲哚-2-甲酸甲酯盐酸盐(27bd)、(S)-1-甲基-4-((2-氨基-3-(4-甲氧基苯基)丙氧基)-7-氯-1H-吲哚-2-甲酸甲酯盐酸盐(27be)或(S)-1-甲基-4-((四氢吡咯-2-基)亚甲氧基)-7-氯-1H-吲哚-2-甲酸甲酯盐酸盐 (27bf)。
3.权利要求1所述的化合物的制备方法如下合成路线
4.权利要求2所述的化合物5a_5c，lOa-lOb，lla-llb，12a和13a_13b的制备方法如下合成路线如下
5.权利要求2所述的化合物19a-19i的制备方法如下合成路线如下
6.权利要求2所述的化合物23a-23h的制备方法如下合成路线如下
7.权利要求2所述的化合物27aa-27af，27ba-27bf的制备方法如下合成路线如下
8.如权利要求4-7任一所述的化合物的制备方法，其特征在于，制备方法中所使用的手性取代醇用通式(II)表示，其化学名及结构式如下
9.一种抗肿瘤药物组合物，包含权利要求1或2所述化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
10.权利要求1或2所述化合物在制备抗肿瘤的药物中的应用。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，具体公开了一种如通式I所示的多取代吲哚类化合物，其制备方法以及含有一个或多个此类化合物的组合物在抗肿瘤药物中的应用，通式I。
文档编号C07D403/12GK103044311SQ20121057452
公开日2013年4月17日 申请日期2012年12月26日 优先权日2012年12月26日
发明者赵桂森, 王朋, 杨德志, 张林娜, 尹燕振, 李鹏战 申请人:山东大学