新化合物及其对进食行为的效应的制作方法

文档序号:3479763阅读:215来源:国知局
新化合物及其对进食行为的效应的制作方法
【专利摘要】本文提供了PYY肽类似物、包含所述类似物的组合物以及所述类似物用于治疗和预防代谢病症,例如能量代谢病症例如糖尿病和肥胖,以及用于在受试者中降低食欲,减少食物摄入或者减少热量摄入的方法。
【专利说明】新化合物及其对进食行为的效应
1.【技术领域】
[0001]本申请涉及使用试剂来控制食欲、进食、食物摄入、能量消耗和热量摄入,尤其在肥胖领域中。
2.【背景技术】
[0002]根据国家健康和营养检查调查(NationalHealth and Nutrition ExaminationSurvey, NHANES III,1988-1994),美国的男性和女性中有三分之一至二分之一超重。在美国,20岁或20岁以上的人中,60%的男性和51%的女性超重或肥胖。此外,在美国,大比例的儿童超重或肥胖。
[0003]肥胖的原因是复杂的和多因素的。日益增加的证据表明,肥胖不是一个自我控制的简单问题,而是涉及食欲调节和能量代谢的复杂病症。此外,肥胖与在人群中发病率和死亡率增高有关的多种病症有关。虽然没有最后确定肥胖的病因学,但是遗传因素、新陈代谢因素、生物化学因素、文化因素和心理社会因素被认为起作用。通常,肥胖被描述为其中过多身体脂肪使个体有健康风险的病症。
[0004]有强有力的证据表明,肥胖与发病率和死亡率增高相关。疾病风险,例如心血管疾病风险和2型糖尿病疾病风险随体重指数(BMI)的增加而独立地增加。实际上,该风险己被量化为:BMI每高于24.9 —个点,对女性来说就增加5%的患心脏病的风险,对男性来说就增加7%的患心脏病的风险(参见,Kenchaiah et al., N.Engl.J.Med.,347:305,2002;Massie, N.Engl.J.Med.,347:358,2002)。此外,有大量证据表明,胖人体重减轻可减少重要的疾 病风险因素。即使较小的减重减轻,例如超重和肥胖成人初始体重的10%,也与风险因素例如闻血压、闻脂血症和闻血糖减少有关。
[0005]虽然饮食和锻炼提供了一种降低体重增加的简单方法,但是超重和肥胖的个体经常不能充分地控制这些因素以有效减轻体重。可以使用药物疗法;可用作综合减重计划的一部分的若干体重减轻药物已经被美国食品与药品管理局批准。然而,这些药物中的许多具有严重的不利副作用。当侵入性较小的方法已失败并且患者处于肥胖相关的发病率或死亡率的高风险时,在谨慎选择的临床上患有严重肥胖的患者中,减重外科手术是一个选择。然而,这些治疗是高风险的,并且仅适用于有限数量的患者。不仅仅是肥胖的受试者希望减轻体重。体重在建议范围内,例如在建议范围的上部的人们,可能希望降低他们的体重以使其更接近于理想体重。因此,仍需要可用于在超重和肥胖的受试者中实现体重减轻的试剂。
[0006]在W003/026591中公开了,向受试者外周给予肽YY (下文称为PYY)或其激动剂可导致食物摄入、热量摄入和食欲的降低,以及能量代谢的改变。公开了所述PYY或其激动剂优选为N末端缺失的PYY分子PYY3-36NH2。
[0007]本发明基于这样的发现,即其中特定的氨基酸残基缺失和/或取代的PPY类似物也可被给予受试者,以引起食物摄入减少、热量摄入减少、食欲降低以及能量代谢的改变。在许多情况下,比天然PYY相比,本发明的类似物显示出提高的效力和/或更长的作用持续时间和/或更少的副作用。3.
【发明内容】

[0008]根据本发明的第一方面,提供了一种包含由式(I)表示的氨基酸序列的PYY类似物,
[0009]Xaa2-1le-His-Pro-His-Ala-Pro-Gly-Glu-Asp-Ala-Ser-Pro-Glu-Glu-Leu-Xaa18-His-Tyr-
[0010]Xaa21-Xaa22-Xaa23-Leu-Xaa25-His-Tyr-Leu-Asn-Xaa30-Val-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2
[0011][SEQ ID N01]
[0012](I)
[0013]其中
[0014]Xaa2 选自 Pro 和 Gly ;
[0015]Xaa18 选自 Leu、Ile 和 Lys ;
[0016]Xaa21 选自 Tyr 和 Phe ;
[0017]Xaa22 选自 lie、Leu、Ala 和 Val;
[0018]Xaa23 选自 Ala、Leu、Gly、Val 和 Ser;
[0019]Xaa25 选自 Arg 和 His ;和
[0020]Xaa3ci 选自 Leu 和 His ;
[0021]或者是其变体和/或衍生物的化合物;或者其盐,包括这种变体和/或衍生物的盐,
[0022]一种变体,为具有最多达 2 个除 Xaa2、Xaa18、Xaa21、Xaa22、Xaa23、Xaa25 和 Xaa3° 以外的氨基酸被不同氨基酸替换的氨基酸序列。
[0023]根据本发明的另一方面,提供了本发明的PYY类似物用作药物。
[0024]根据本发明的另一方面,提供了一种药物组合物,其包含本发明的PYY类似物,以及可药用载体和任选的其他治疗成分。
[0025]根据本发明的另一方面,提供了本发明的PYY类似物或者包含本发明的PYY类似物的药物组合物用于治疗代谢病症。
[0026]根据本发明的另一方面,提供了本发明的PYY类似物或者包含本发明PYY类似物的药物组合物,用于降低受试者的食欲,用于减少受试者的食物摄入,或者用于减少受试者的热量摄入。
[0027]根据本发明的另一方面,提供了一种治疗疾病或病症或其他不需要的生理状态的方法,其包括皮下给予本发明的PYY类似物或包含本发明PYY类似物的药物组合物。
[0028]根据本发明,还提供了一种治疗有此需要的受试者的代谢病症的方法,其包括向受试者给予本发明的PYY类似物或包含本发明PYY类似物的药物组合物。
[0029]还提供了本发明的PYY类似物用于制造用于治疗代谢病症的药物的用途。
[0030]还提供了本发明的PYY类似物用于制造用于降低受试者的食欲,用于减少受试者的食物摄入,或者用于减少受试者的热量摄入的药物的用途。
4.【专利附图】

【附图说明】[0031]图1示出了本发明的PYY类似物的氨基酸序列(类似物编号1-3),使用这些PYY类似物的结合实验的结果,以及其中将本发明的这些PYY类似物在小鼠中的食欲抑制效应与天然PYY3-36NH2作比较的实验的结果,如实施例1所述。
[0032]图2、3和4示出了实施例2中描述的大鼠药物代谢动力学研究的结果。
[0033]图5和6示出了实施例3中描述的向超重小鼠长期给予本发明的化合物的结果。
[0034]5.序列表
[0035]本申请列出的氨基酸序列用氨基酸的标准字母缩写示出。本文给出的具体序列涉及本发明的具体的优选实施方案。
[0036]6.定义
[0037]为便于阅读本公开的多个实施方案,提供了对具体术语的以下解释:
[0038]动物:活的多细胞脊椎生物,该范畴包括,例如哺乳动物和鸟。术语哺乳动物包括人和非人哺乳动物。类似地,术语“受试者”包括人和兽受试者。
[0039]食欲:对食物的天然的欲望或渴望。在一个实施方案中,通过调查测量食欲以评估对食物的欲望。食欲增加通常导致进食行为增加。
[0040]食欲抑制剂:降低对食物的欲望的化合物。市售的食欲抑制剂包括,但不限于,安非拉酮(二乙胺苯酮)、芬特明、马吲哚和苯丙醇胺苯氟拉明、右苯氟拉明以及氟西汀。
[0041]体重指数(BMI):用于测量体重的数学公式,有时也称为克托莱指数(Quetelet指数)。通过用体重(kg)除以身高的平方(m2)计算BMI。对男性和女性来说,视为“正常”的现行标准是20-24.9kg/m2的BMI。在一个实施方案中,高于25kg/m2的BMI可用于鉴定肥胖的受试者。I级肥胖对应25-29.9kg/m2的BMI。II级肥胖对应30_40kg/m2的BMI ;III肥胖对应高于 40kg/m2 的 BMI (Jequier, Am.J Clin.Nutr, 45:1035-47,1987)。理想体重基于身高、体型、骨骼结构和性别而在物种间和个体间不同。
[0042]保守置换:在多肽中一个氨基酸残基被另一个生物学上相似的残基替换。术语“保守变化”也包括使用取代氨基酸,即氨基酸上一个或多个原子被另一原子或基团取代,以替换原始氨基酸,条件是针对所述置换的多肽产生的抗体也可与未置换的多肽发生免疫反应。
[0043]糖尿病:因为内源性胰岛素不足和/或胰岛素敏感度缺陷,细胞不能运送内源性葡萄糖穿越其细胞膜。糖尿病是受损的碳水化合物、蛋白质以及脂肪代谢的慢性综合征,是由于胰岛素分泌不足或者靶组织胰岛素抗性。糖尿病以两种主要的形式发生:胰岛素依赖型糖尿病(IDDM,I型)和非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM,II型),它们在病因学、病理学、遗传学、发病年龄以及治疗上是不同的。
[0044]所述两种主要形式的糖尿病均以不能用控制葡萄糖体内平衡所需的量和精确定时来递送胰岛素为特征。I型糖尿病或胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)由可导致内源性胰岛素的水平不足的β细胞的破坏引起。II型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病由身体对胰岛素的敏感度的缺陷以及胰岛素产生的相对不足引起。
[0045]食物摄入:个体消费的食物的量。食物摄入可用体积或重量测量。例如,食物摄入可以是个体消费的食物的总量。或者,食物摄入可以是个体的蛋白质、脂肪、碳水化合物、胆固醇、维生素、矿物或任何其他食物组分的量。“蛋白质摄入”是指个体消费的蛋白质的量。类似地,“脂肪摄入”、“碳水化合物摄入”、“胆固醇摄入”、“维生素摄入”和“矿物质摄入”是指个体消费的蛋白质、脂肪、碳水化合物、胆固醇、维生素或矿物质的量。
[0046]超极化:细胞的膜电位的降低。抑制性神经递质通过超极化抑制神经冲动的传递。这种超极化被称为抑制性突触后电位(IPSP)。虽然细胞的阈电压是不带电的,但是超极化的细胞需要更强的兴奋性刺激以达到阈值。
[0047]正常的日常饮食:给定物种的个体的平均食物摄入。正常的日常饮食可以用热量摄入、蛋白质摄入、碳水化合物摄入和/或脂肪摄入来表示。人的正常的日常饮食通常包含以下热量:约2000、约2400或约2800至显著更多的热量。此外,人的正常的日常饮食通常包括约12g至约45g的蛋白质、约120g至约610g的碳水化合物以及约Ilg至约90g的脂肪。低热量饮食不会超过个人正常热量摄入的约85%,优选不超过约70%。
[0048]在动物中,热量和营养需求根据动物的种类和大小而不同。例如,在猫中,每磅的总热量摄入、以及蛋白质、碳水化合物和脂肪的分布百分比随着猫的年龄和生殖状态而改变。然而,对猫来说一般指导线为40卡/磅/天(18.2卡/千克/天)。约30%至约40%应为蛋白质,约7%至约10%应为碳水化合物,约50%至约62.5%应来源于脂肪摄入。本领域的技术人员可容易地鉴定任何物种的个体的正常的日常饮食。
[0049]肥胖:过多的体脂肪可能使个人有健康风险的病症(参见Barlow and Dietz, Pediatricsl02:E29, 1998;National Institutes of Health, National Heart, Lung, and BloodInstitute (NHLBI),Obes.Res.6(suppl.2):51S_209S, 1998)。过多的体脂肪是能量摄入和能量消耗不平衡的结果。例如,体重指数(BMI)可用于评估肥胖。在一个通常使用的惯例中,25.0kg/m2至29.9kg/m2的BMI是超重的,而30kg/m2或高于30kg/m2的BMI是肥胖的。
[0050]在另一惯例中,腰围被用于评估肥胖。在该惯例中,男性腰围为102cm或多于102cm被认为是肥胖的,而女性腰围为89cm或多`于89cm被认为是肥胖的。强有力的证据表明,肥胖影响个体的发病率和死亡率。例如,肥胖的个体有更高的患上心脏病、非胰岛素依赖型(2型)糖尿病、高血压、中风、癌症(例如子宫内膜癌、乳癌、前列腺癌和结肠癌)、血脂障碍、胆囊疾病、睡眠性呼吸暂停、生育力降低以及骨关节炎等的风险(参见,Lyznicki etal., Am.Fam.Phys.63:2185, 2001 )。
[0051]超重:体重超过其理想体重的个体。超重个体可以是肥胖的,但不一定是肥胖的。例如,超重个体是希望减轻其体重的任何个体。在一个惯例中,超重个体是BMI为25.0kg/m2至29.9kg/m2的个体。
[0052]聚乙二醇化的和聚乙二醇化:使聚(亚烷基二醇),优选为活性聚(亚烷基二醇)反应以形成共价键的过程。可使用促进剂,例如氨基酸,例如赖氨酸。虽然“聚乙二醇化”经常使用聚(乙二醇)或其衍生物例如甲氧聚(乙二醇)进行,但是本文的术语不限于使用甲氧聚(乙二醇),而是还包括使用任何其他有用的聚(亚烷基二醇),例如聚(丙二醇)。
[0053]pi:pl是等电点的缩写。有时使用的另一缩写为IEP。其为具体分子不带净电荷的pH。在低于其pi的pH下,蛋白质或肽携带净正电荷。在高于其pi的pH下,蛋白质或肽携带净负电荷。蛋白质和肽可根据其等电点使用称为等电聚焦法的技术来分离,所述等电聚焦法是利用包含在聚丙烯酰胺凝胶中的PH梯度的电泳法。
[0054]肽YY (PYY):本文使用的术语PYY是指肽YY多肽,一种由沿着小肠下部(回肠)和结肠内层细胞分泌至血液的激素。多个物种的天然存在的野生型PYY序列示于表I。
[0055]表1:多个物种的PYY序列
【权利要求】
1.一种包含由式(I)表示的氨基酸序列的PYY类似物,
Xaa2-1le-His-Pro-His-Ala-Pro-Gly-Glu-Asp-Ala-Ser-Pro-Glu-Glu-Leu-Xaa18-His-Tyr-
Xaa21-Xaa22-Xaa23-Leu-Xaa25-His-Tyr-Leu-Asn-Xaa30-Val-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2
[SEQ ID NOl]
(I) 其中
Xaa2 选自 Pro 和 Gly ;
Xaa18 选自 Leu、Ile 和 Lys ;
Xaa21 选自 Tyr 和 Phe ;
Xaa22 选自 lie、Leu、Ala 和 Val; Xaa23 选自 Ala、Leu、Gly、Val 和 Ser; Xaa25选自Arg和His ;并且 Xaa3ci 选自 Leu 和 His ; 或者是其变体和/或衍生物的化合物;或者其盐,包括这种变体和/或衍生物的盐,一种变体,为具有最多达2个除Xaa2、Xaa18、Xaa21、Xaa22、Xaa23、Xaa25和Xaa3°以外的氨基酸被不同氨基酸替换的氨基酸序列。
2.权利要求1的PYY类似物,其不是变体。
3.权利要求1或2的PYY类似物,其中Xaa2为Pro[SEQ ID N018]。
4.权利要求1、2或3的PYY类似物,其中Xaa18为Leu[SEQID N021]。
5.权利要求1、2、3或4的PYY类似物,其中 Xaa2 为 Pro
Xaa18 为 Leu;
Xaa21 为 Tyr;
Xaa22 为 11 e 或 Leu;
Xaa23 为 Ala; Xaa25选自Arg或His ;并且 Xaa3。选自 Leu 和 His。[SEQ ID N047]
6.权利要求1、2、3、4或5的PYY类似物,其中Xaa25为Arg[SEQID N028]。
7.权利要求1、2、3、4、5或6的PYY类似物,其中 Xaa22 为 lie [SEQ ID N026]。
8.权利要求1、2、3、4、5或6的PYY类似物,其中Xaa22为Leu[SEQID N025]。
9.权利要求1、2、3、4、5、6、7 或 8 的 PYY 类似物,其中 Xaa3ci 为 Leu[SEQ ID N031]。
10.权利要求1-9任一项的PYY类似物,其为通过选自酰胺化、糖基化、氨甲酰化、酰化、硫酸化、磷酸化、环化、酯化和聚乙二醇化的一种或多种方法修饰的衍生物。
11.权利要求1-10任一项的PYY类似物,其为衍生物,所述衍生物为融合蛋白。
12.权利要求11的PYY类似物,其通过重组方法产生。
13.权利要求11的PYY类似物,其通过合成方法产生。
14.权利要求1-13任一项的PYY类似物,用作药物。
15.一种药物组合物,其包含权利要求1-13任一项的PYY类似物以及可药用载体和任选的其他治疗性成分。
16.权利要求15的药物组合物,存在于注射器或其他用于向人皮下给药的给药装置中。
17.一种治疗或预防疾病或病症或其他不需要的生理状态的方法,包括皮下给予权利要求1-13任一项中限定的PYY类似物或者权利要求16或权利要求15中限定的药物组合物。
18.权利要求1-13任一项的PYY类似物或者权利要求15或权利要求16的药物组合物,用于治疗能量代谢病症例如肥胖或糖尿病。
19.权利要求1-13任一项的PYY类似物或者权利要求15或权利要求16的药物组合物,用于降低受试者的食欲,用于减少受试者的食物摄入或者用于减少受试者的热量摄入。
20.权利要求1-13任一项的PYY类似物或者权利要求15或权利要求16的药物组合物,用于预防膜岛功能损失和/或恢复膜岛功能。
21.一种治疗有此需要的受试者中的能量代谢病症例如肥胖或糖尿病的方法,包括向所述受试者给予权利要求1-13任一项的PYY类似物或者权利要求15或权利要求16的药物组合物。
22.权利要求17或权利要求21的方法,其中所述受试者是超重的。
23.权利要求17或权利要求21的方法,其中所述受试者是肥胖的。
24.权利要求17或权利要求21的方法,其中所述受试者是患有糖尿病的。
25.一种预防受试者中胰岛功能损失和/或恢复胰岛功能的方法,包括向所述受试者给予权利要求1-13任一项的PYY类似物或者权利要求15或权利要求16的药物组合物。
26.权利要求17或21-25任一项的方法,其中所述化合物经肠胃外给药。
27.权利要求17或21-25任一项的方法,其中所述化合物经皮下、静脉内、肌肉内、鼻内、透皮或舌下给药。
28.权利要求1-13任一项的PYY类似物用于制造用于治疗能量代谢病症例如肥胖或糖尿病的药物的用途。
29.权利要求1-13任一项的PYY类似物用于制造用于降低受试者食欲,减少受试者食物摄入或者减少受试者的热量摄入的药物的用途。
30.权利要求1-13任一项的PYY类似物用于制造用于预防胰岛功能损失和/或恢复胰岛功能的药物的用途。
【文档编号】C07K14/575GK103459416SQ201280015089
【公开日】2013年12月18日 申请日期:2012年1月27日 优先权日:2011年1月27日
【发明者】S·R·布卢姆 申请人:帝国改革有限公司
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