用于治疗糖尿病的与葡糖激酶调节蛋白相互作用的苯并二氧杂*和苯并二氧杂环己烯化合物的制作方法

文档序号:3479961阅读:188来源:国知局
用于治疗糖尿病的与葡糖激酶调节蛋白相互作用的苯并二氧杂*和苯并二氧杂环己烯化合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及与葡糖激酶调节蛋白相互作用的式I或II的化合物,或其药学上可接受的盐。此外,本发明涉及使用所述化合物或其药学上可接受的盐和含有所述化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物治疗2型糖尿病以及其中牵涉葡糖激酶调节蛋白的其它疾病和/或病患的方法。
【专利说明】用于治疗糖尿病的与葡糖激酶调节蛋白相互作用的苯并二氧杂輩和苯并二氧杂环己烯化合物
发明领域
[0001]本发明涉及与葡糖激酶调节蛋白相互作用的本文定义的式1、I1、III或IV化合物,或其药学上可接受的盐。此外,本发明涉及使用所述化合物或其药学上可接受的盐和含有所述化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物治疗2型糖尿病以及其中牵涉葡糖激酶调节蛋白的其它疾病和/或病患的方法。
[0002]发明背景
[0003]葡糖激酶(GK)为在葡萄糖的细胞代谢中至关重要的四种己糖激酶的家族的成员。具体来讲,GK,也称为己糖激酶IV或己糖激酶D,促进葡萄糖诱导的胰岛素从胰腺β细胞的分泌以及葡萄糖在肝脏中转化为糖原。GK具有使酶在葡萄糖的生理范围内(5mM葡萄糖至IOmM葡萄糖)具有活性的独特的催化活性。
[0004]遗传修饰的小鼠模型支持在葡萄糖体内平衡中起重要作用的GK的作用。缺少两份拷贝GK基因的小鼠由于严重的高血糖在出生之后很快死亡,而仅缺少一份拷贝的GK基因的小鼠仅有轻度糖尿病。使GK基因在它们的肝脏中过度表达的小鼠为低血糖的。
[0005]已经鉴定了 GK基因中许多人的突变,它们中的绝大多数产生受损的或缺失酶活性的蛋白质。这些功能丧失的突变被认为有助于见于青年发病的成年型糖尿病II型(M0DY-2)的高血糖。这些突变的一小部分产生具有增加催化功能的GK。这些个体表现出中度至重度的低血糖。
[0006]在肝脏中的GK活性被葡糖激酶调节蛋白(GKRP)瞬时调节。当GK与GKRP结合时,GK催化活性受到抑制。这种相互作用通过增加葡萄糖和果糖-1-磷酸(FlP)两者的浓度进行拮抗。这两种蛋白的复合物主``要位于细胞的核区室。用餐之后,随着葡萄糖和果糖水平的上升,从GKRP释放的GK转移至细胞质。细胞质GK现不受GKRP的抑制作用并能够动力学地响应于葡萄糖。来自Zucker糖尿病肥胖大鼠(ZDF)的证据表明其葡萄糖耐受不良可能为该机制不能正常运行的结果。
[0007]直接作用于GKRP破坏其与GK的相互作用并因此提高细胞质GK水平的化合物为一种调节GK活性的可行方法。这种方法将避免过度刺激GK催化活性的不想要的低血糖效果,这已被发现于GK活化剂的形成中。具有这种效果的化合物将用于治疗糖尿病和其中GKRP和/或GK起作用的其它疾病和/或病患。本发明提供结合GKRP并破坏其与GK相互作用的化合物。
发明概要
[0008]在方面I中,本发明提供式I或II的化合物或其药学上可接受的盐,其中:
[0009]
【权利要求】
1.一种式I或II的化合物或其药学上可接受的盐,其中:
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中: 所述化合物具有式III或IV
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R1为苯基、取代的苯基、吡啶基、取代的吡啶基、噻吩基、取代的噻吩基、嘧啶基或取代的嘧啶基。
4.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R2为苯并呋喃基、取代的苯并呋喃基、苯并噻吩基、取代的苯并噻吩基、苯并噻唑基、取代的苯并噻唑基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、取代的噻吩并[2,3-c]吡啶基、苯并噁唑基、取代的苯并噁唑基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、取代的噻吩并[3,2-c]吡啶基、喹啉基、取代的喹啉基、萘基、取代的萘基、噻吩并[3,2-b]吡啶基、取代的噻吩并[3,2-b]吡啶基、噻吩并[2,3-b]吡啶基、取代的噻吩并[2,3-b]吡啶基、[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶基或取代的[1,3]噻唑并[5,4_b]吡啶基。
5.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R3为氢或卤素。
6.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R4为氢。
7.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐,其在用*指定的立体中心处具有R构型。
8.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐,其为在用*指定的立体中心处的R构型和S构型的混合物。
9.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐,其为在用*指定的立体中心处的R构型和S构型的外消旋混合物。
10.一种权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中: R1为苯基、取代的苯基、吡啶基、取代的吡啶基、噻吩基、取代的噻吩基、嘧啶基或取代的嘧啶基;且R2为苯并呋喃基、取代的苯并呋喃基、苯并噻吩基、取代的苯并噻吩基、苯并噻唑基、取代的苯并噻唑基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、取代的噻吩并[2,3-c]吡啶基、苯并噁唑基、取代的苯并噁唑基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、取代的噻吩并[3,2-c]吡啶基、喹啉基、取代的喹啉基、萘基、取代的萘基、噻吩并[3,2-b]吡啶基、取代的噻吩并[3,2-b]吡啶基、噻吩并[2,3-b]吡啶基、取代的噻吩并[2,3-b]吡啶基、[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶基或取代的[1.3]噻唑并[5,4-b]吡啶基。
11.一种权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中: R1为苯基、取代的苯基、吡啶基、取代的吡啶基、噻吩基、取代的噻吩基、嘧啶基或取代的嘧啶基; R2为苯并呋喃基、取代的苯并呋喃基、苯并噻吩基、取代的苯并噻吩基、苯并噻唑基、取代的苯并噻唑基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、取代的噻吩并[2,3-c]吡啶基、苯并噁唑基、取代的苯并噁唑基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、取代的噻吩并[3,2-c]吡啶基、喹啉基、取代的喹啉基、萘基、取代的萘基、噻吩并[3,2-b]吡啶基、取代的噻吩并[3,2-b]吡啶基、噻吩并[2,3-b]吡啶基、取代的噻吩并[2,3-b]吡啶基、[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶基或取代的[1.3]噻唑并[5,4-b]吡啶基; R3为氢或卤素; R4为氢;且所述化合物在用*指定的立体中心处具有R构型。
12.一种化合物或药学上可接受的盐,选自: N-(1-苯并呋喃-2-基(2-甲基苯 基)甲基)_3,4- 二氢-2H-1,5-苯并二氧杂? ~7~磺酰胺; N-(1-苯并呋喃-2-基(4-氟-2-甲基苯基)甲基)-3,4_ 二氢-2Η-1,5-苯并二氧杂5 -1-磺酰胺; N-(1-苯并呋喃-2-基(5-氟-2-甲基苯基)甲基)_3,4- 二氢-2Η-1,5-苯并二氧杂t -1-磺酰胺; N-(1-苯并呋喃-2-基(2-氟-6-甲基苯基)甲基)-3,4_ 二氢-2H-1,5-苯并二氧杂++? -7-磺酰胺; N-(1-苯并呋喃-2-基(2-乙基苯基)甲基)_3,4- 二氢-2Η-1,5-苯并二氧杂%— -1-磺酰胺; N-(1-苯并呋喃-2-基(2-乙烯基苯基)甲基)-3,4- 二氢-2Η-1,5-苯并二氧杂?-7-磺酰胺; N-(1-苯并呋喃-2-基(2-乙炔基苯基)甲基)-3,4- 二氢-2Η-1,5-苯并二氧杂1:-7-磺酰胺; N-(1-苯并呋喃-2-基(2-(1-甲基乙基)苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂+5 -7-磺酰胺; N-(1-苯并呋喃-2-基(2,6-二甲基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂?-7-磺酰胺; N-(1-苯并呋喃-2-基(2-丙基苯基)甲基)_3,4- 二氢-2H-1,5-苯并二氧杂I' -1-磺酰胺; N-(1-苯并呋喃-2-基(2-(三氟 甲基)苯基)甲基)-3,4_ 二氢-2H-1,5-苯并二氧杂衣-7-磺酰胺;N-(1-苯并呋喃-2-基(3-羟基苯基)甲基)_3,4- 二氢-2H-1,5-苯并二氧杂t -1-磺酰胺; N-((3-氨基苯基)(1-苯并呋喃-2-基)甲基)_3,4- 二氢-2H-1,5-苯并二氧杂t-7-磺酰胺; N-(1-苯并呋喃-2-基(2-(羟基甲基)苯基)甲基)-3,4_ 二氢-2H-1,5-苯并二氧杂'? -T-磺酰胺; N-(1-苯并呋喃-2-基(2-(2-羟基乙基)苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂? -7-磺酰胺; N-(l-苯并呋喃-2-基(2-甲氧基苯基)甲基)-3,4_ 二氢-2Η-1,5-苯并二氧杂?-7-磺酰胺; N-(1-苯并呋喃-2-基(2-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-3,4_ 二氢-2Η-1,5-苯并二氧杂+5 -7-磺酰胺; N- (1-苯并呋喃-2-基(2-(甲基硫烷基)苯基)甲基)-3,4- 二氢-2Η-1, 5-苯并二氧杂-1-磺酰胺; N-(1-苯并呋喃-2-基(2-氯苯基)甲基)-3,4-二氢-2Η-1,5-苯并二氧杂^-7-磺酰胺; N-(1-苯并呋喃-2-基(2-碘苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂+5-7-磺酰胺;· N-(1-苯并呋喃-2-基(2-溴苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂$-7-磺酰胺; N-(1-苯并呋喃-2-基(2-氟苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂+1:-7-磺酰胺; N-(1-苯并呋喃-2-基(3-氟苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂1-7-磺酰胺; N-(1-苯并呋喃-2-基(2-吡啶基)甲基)_3,4- 二氢-2H-1,5-苯并二氧杂+5 -7-磺酰胺; N-(1-苯并呋喃-2-基(3-甲基-2-吡啶基)甲基)-3,4_ 二氢-2H-1,5-苯并二氧杂 -T-磺酰胺; N-(1-苯并呋喃-2-基(2-氯-3-吡啶基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂?-7-磺酰胺; N-(1-苯并呋喃-2-基(3-氯-4-吡啶基)甲基)-3,4_ 二氢-2Η-1,5-苯并二氧杂5-7-磺酰胺; N-(1-苯并呋喃-2-基(2-嘧啶基)甲基)_3,4- 二氢-2Η-1,5-苯并二氧杂+5 -7-磺酰胺; N-(1-苯并呋喃-2-基(3-甲氧基-2-吡啶基)甲基)-3,4_ 二氢-2Η-1,5-苯并二氧杂—? -7-磺酰胺; N-(1-苯并呋喃-2-基(2-苯硫基)甲基)-3,4_ 二氢-2Η-1,5-苯并二氧杂+*$-7-磺酰胺; N-(1-苯并咲喃_2_基(3_苯硫基)甲基)-3,4_ 二氧-2Η-1, 5_苯并二氧杂).._7_横酰胺; N-(1-苯并呋喃-2-基(3-甲基-2-苯硫基)甲基)_3,4- 二氢-2H-1,5-苯并二氧杂? -7-磺酰胺; N-(1-苯并呋喃-2-基(1,3-噻唑-2-基)甲基)-3,4-二氢-2Η-1,5-苯并二氧杂5-7-磺酰胺; N-(1-苯并呋喃-2-基(苯基)甲基)-3-氟-3,4- 二氢-2H-1,5-苯并二氧杂t -1-磺酰胺; N-(1-苯并噻吩-2-基(2-甲基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂衣-7-磺酰胺; N-(1-苯并噻吩-2-基(2-乙基苯基)甲基)_3,4- 二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-7-磺酰胺; N-(1-苯并噻吩-2-基(2-乙烯基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂?-7-磺酰胺; N-(1-苯并唾吩-2-基(2_乙炔基苯基)甲基)-3, 4- 二氧-2Η~1, 5-苯并二氧杂t-7-磺酰胺; N-(1-苯并噻吩-2-基(2-甲氧基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂5-7-磺酰胺; N-(1-苯并噻吩-2-基(2-(甲基硫烷基)苯基)甲基)-3,4_ 二氢-2H-1,5-苯并二氧杂?-7-磺酰胺; N-(1-苯并噻吩-2-基(2-氯苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂?-7-磺酰胺; N-(1-苯并噻吩-2-基(3-甲氧基-2-吡啶基)甲基)_3,4- 二氢-2Η-1,5-苯并二氧杂?-7-磺酰胺; N-((3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)(苯基)甲基)-3,4_ 二氢-2H-1,5-苯并二氧杂5-7-磺酰胺; N-((3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)(2-甲基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂5-7-磺酰胺; N-(苯基(噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)-3,4_ 二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-7-磺酰胺; N-(2-甲氧基苯基(噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)_3,4- 二氢-2H-1,5-苯并二氧杂?-7-磺酰胺; N-((2-(甲基硫烷基)苯基(噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)-3,4- 二氢-2H-1, 5-苯并二氧杂-1-磺酰胺; N-((3-甲氧基-2-吡啶基)(噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)-3,4- 二氢-2H-1, 5-苯并二氧杂1-1-磺酰胺; N-((3-甲氧基-4-吡啶基)(噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)-3,4- 二氢-2H-1,5-苯并二氧杂? -1-磺酰胺; N-(1,3-苯并噻唑-2-基(2-甲氧基苯基)甲基)-3,4-二氢-2Η-1,5-苯并二氧杂?-7-磺酰胺;N-(1,3-苯并噻唑-2-基(2-(甲基硫烷基)苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂?-7-磺酰胺; N-(1,3-苯并噻唑-2-基(3-甲氧基-2-吡啶基)甲基)-3,4-二氢-2Η-1,5-苯并二氧杂? -7-磺酰胺; N-(I, 3-苯并 噁唑-2-基((苯基)甲基)-3,4- 二氢-2Η-1,5-苯并二氧杂? -7-磺酰胺; N-(2-萘基(苯基)甲基)-3,4- 二氢-2Η-1,5-苯并二氧杂^ -7-磺酰胺; N-(苯基(2-喹啉基)甲基)_3,4- 二氢-2Η-1,5-苯并二氧杂T -7-磺酰胺; N-(1-苯并噻吩-2-基(苯基)甲基)-3,4_ 二氢-2Η-1,5-苯并二氧杂+?-7-磺酰胺;N-((5-甲氧基-1-苯并噻吩-2-基(苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂在-7-磺酰胺; N-(1,3-苯并噻唑-2-基(苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂+?-7-磺酰胺; N-(苯基(噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)甲基)-3,4_ 二氢-2H-1,5-苯并二氧杂?-7-磺酰胺; N-(苯基(噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-3,4_ 二氢-2H-1,5-苯并二氧杂5-7-磺酰胺; N-(苯基(噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-3,4_ 二氢-2H-1,5-苯并二氧杂5-7-磺酰胺; N-((5-羟基-1-苯并噻吩-2-基(苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-7-磺酰胺; N- ((2-(甲基硫烷基)苯基(喔吩并[2,3~c]吡卩定_2_基)甲基)-3, 4- 二氢-2H-1, 5-苯并二氧杂’X -1-磺酰胺; N-((2-(甲基硫烷基)苯基([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)甲基)-3,4_ 二氢-2H-1, 5-苯并二氧杂I— -1-磺酰胺; N-((2-甲氧基苯基(噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)甲基)-3,4_ 二氢-2H-1,5-苯并二氧杂5-7-磺酰胺; N-((2-甲氧基苯基([1,3]噻唑并[5, 4-b]吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂1-7-磺酰胺; N-((2-氯苯基([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)甲基)-3,4_ 二氢-2H-1,5-苯并二氧杂5.-7-磺酰胺; N-((3-甲氧基-2-吡啶基)([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)甲基)_3,4_ 二氢-2H-1, 5-苯并二氧杂-1-磺酰胺; N-(苯基(7-(4-(2, 2,2-三氟-1-羟基-1-甲基乙基)_2_吡啶基)-1-苯并噻吩-2-基)甲基)_3,4- 二氢-2H-1,5-苯并二氧杂t -7-磺酰胺; N-(苯基(7-(2-吡啶基)-1-苯并噻吩-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂? -7-磺酰胺; N-((7-氯-1-苯并噻吩-2-基)(苯基)甲基)_3,4- 二氢-2Η-1,5-苯并二氧杂?-7-磺酰胺;N-(苯基(7-苯基-1-苯并噻吩-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂+*£-7-磺酰胺; N-(1-苯并噻吩-2-基(2-(甲基硫烷基)苯基)甲基)-3,4_ 二氢-2H-1,5-苯并二氧杂+5 -7-磺酰胺;或 N- (1-苯并喔吩-2-基(2_ (甲基硫烷基)苯基)甲基)~2, 3- 二氧-1, 4-苯并二氧杂环己烯-6-磺酰胺。
13.一种化合物或药学上可接受的盐,选自: N-(1-苯并喔吩_2_基(2_氣苯基)甲基)_3,3_ 二氣_3,4_ 二氧-2H-1, 5_苯并二氧杂+? -7-磺酰胺; N-(1-苯并噻吩-2-基(2-氯苯基)甲基)-3-羟基-3,4-二氢-2Η-1,5-苯并二氧杂 -7-磺酰胺; N-(1-苯并喔吩_2_基(2_氣苯基)甲基)-3-氣_3,4_ 二氧-2H-1, 5_苯并二氧杂^-7-磺酰胺; N- ((6-氨基-2-吡啶基)(1-苯并呋喃-2-基)甲基)-3,4- 二氢-2H-1,5-苯并二氧杂?-7-磺酰胺; N- ((7-氣喔吩并[2,3~c]吡唳-2-基)(苯基)甲基)_3,4- 二氧-2H-1, 5-苯并二氧杂+5 -7-磺酰胺; N-((2_氯苯基)(7-(4-(2, 2, 2-二氟-1-羟基_1_(二氟甲基)乙基)_2_吡唳基)_1_苯并噻吩-2-基)甲基)-3,4- 二氢-2H-1,5-苯并二氧杂$ -7-磺酰胺; N-((2_氯苯基)(7-(4-(2, 2, 2-二氟-1-羟基_1_(二氟甲基)乙基)_2_吡唳基)_1_苯并噻吩-2-基)甲基)_3,4-二甲氧基苯磺酰胺; N-((2-氯苯基)(7-(4-(2, 2,2-三氟-1-羟基-1-甲基乙基)_2_吡啶基)_1_苯并噻吩-2-基)甲基)_3,4- 二氢-2H-1,5-苯并二氧杂t -7-磺酰胺; N- ((2-氯苯基)(7- (4- (2,2,2-三氟-1-羟基-1-甲基乙基)_2_吡啶基)-1-苯并噻吩-2-基)甲基)_3,4-二甲氧基苯磺酰胺; N-((2-氯苯基)(7-(4-(2, 2,2-三氟-1-羟基-1-甲基乙基)_2_吡啶基)_1_苯并噻吩-2-基)甲基)_3,4- 二氢-2H-1,5-苯并二氧杂1-7-磺酰胺; N- ((2-氯苯基)(7- (4- (2,2,2-三氟-1-羟基-1-甲基乙基)_2_吡啶基)-1-苯并噻吩-2-基)甲基)_3,4-二甲氧基苯磺酰胺;或 N- ((2-氨基-4-吡啶基)(1-苯并呋喃-2-基)甲基)-3,4- 二氢-2H-1,5-苯并二氧杂5-7-磺酰胺。
14.一种化合物或药学上可接受的盐,选自: N- ((R)-1-苯并呋喃-2-基)(苯基)甲基)-3,4- 二氢-2H-1,5-苯并二氧杂在-1-磺酰胺; N- ((S)-1-苯并呋喃-2-基)(苯基)甲基)-3,4- 二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-7-磺酰胺; N-((R)-1-苯并呋喃-2-基)(2-甲基苯基)甲基)-3,4_ 二氢-2Η-1,5-苯并二氧杂?-7-磺酰胺; N-((R)-1-苯并呋喃-2-基(4-氟-2-甲基苯基)甲基)-3,4-二氢-2Η-1,5-苯并二氧杂..? -7-磺酰胺; N-((R)-1-苯并呋喃-2-基(5-氟-2-甲基苯基)甲基)-3,4-二氢-2Η-1,5-苯并二氧杂$-7-磺酰胺; N-((R)-1-苯并呋喃-2-基(2-氟-6-甲基苯基)甲基)-3,4-二氢-2Η-1,5-苯并二氧杂.? -7-磺酰胺; N- ((R) -1-苯并咲喃-2-基)(2_乙基苯基)甲基)-3, 4- 二氧-2Η-1, 5-苯并二氧杂?-7-磺酰胺; N-((R)-1-苯并呋喃-2-基(2-乙烯基苯基)甲基)-3,4_ 二氢-2Η-1,5-苯并二氧杂 -T-磺酰胺; N- ((R)-1-苯并呋喃-2-基(2-乙炔基苯基)甲基)-3,4- 二氢-2Η-1,5-苯并二氧杂 -7-磺酰胺; N-((R)-1-苯并呋喃-2-基(2-(1-甲基乙基)苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂? -7-磺酰胺; N-((R)-1-苯并呋喃-2-基(2,6-二甲基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂?-7-磺酰胺; N-((R)-1-苯并呋喃-2-基(2-丙基苯基)甲基)-3,4_ 二氢-2H-1,5-苯并二氧杂?-7-磺酰胺; N-((R)-1-苯并呋喃-2-基(2-(三氟甲基)苯基)甲基)-3,4_ 二氢-2Η-1,5-苯并二氧杂$-7-磺酰胺; N-((R)-1-苯并呋喃-2-基(3-羟基苯基)甲基)-3,4_ 二氢-2Η-1,5-苯并二氧杂?-7-磺酰胺; N- ((R) - (3-氨基苯基)(1-苯并呋喃-2-基)甲基)-3,4- 二氢-2Η-1,5-苯并二氧杂t -7-磺酰胺; N-((R)-1-苯并呋喃-2-基(2-(羟基甲基)苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂..? -7-磺酰胺; N-((R)-1-苯并呋喃-2-基(2-(2-羟基乙基)苯基)甲基)-3,4-二氢-2Η-1,5-苯并二氧杂輩-7-磺酰胺; N-((R)-1-苯并呋喃-2-基(2-甲氧基苯基)甲基)-3,4_ 二氢-2Η-1,5-苯并二氧杂+?: -7-磺酰胺; N-((R)-1-苯并呋喃-2-基(2-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-3,4_ 二氢-2Η-1,5-苯并二氧杂$-7-磺酰胺; N-((R)-1-苯并呋喃-2-基(2-(甲基硫烷基)苯基)甲基)-3,4_ 二氢-2Η-1,5-苯并二氧杂.5 -7-磺酰胺; N-((R)-1-苯并呋喃-2-基(2-氯苯基)甲基)-3,4_ 二氢-2H-1,5-苯并二氧杂5-7-磺酰胺; N-((R)-1-苯并呋喃-2-基(2-碘苯基)甲基)-3,4_ 二氢-2H-1,5-苯并二氧杂?-7-磺酰胺; N-((R)-1-苯并呋喃-2-基(2-溴苯基)甲基)-3,4_ 二氢-2H-1,5-苯并二氧杂?-7-磺酰胺;N-((R)-1-苯并呋喃-2-基(2-氟苯基)甲基)-3,4_ 二氢-2H-1,5-苯并二氧杂*£-7-磺酰胺; N-((R)-1-苯并呋喃-2-基(3-氟苯基)甲基)-3,4_ 二氢-2H-1,5-苯并二氧杂衣-7-磺酰胺; N-((R)-1-苯并呋喃-2-基(2-吡啶基)甲基)-3,4_ 二氢-2H-1,5-苯并二氧杂?-7-磺酰胺; N-((R)-1-苯并呋喃-2-基(3-甲基-2-吡啶基)甲基)-3,4-二氢-2Η-1,5-苯并二氧杂1-7-磺酰胺; N-((R)-1-苯并呋喃-2-基(2-氯-3-吡啶基)甲基)-3,4_ 二氢-2Η-1,5-苯并二氧杂在-1-磺酰胺; N-((R)-1-苯并呋喃-2-基(3-氯-4-吡啶基)甲基)-3,4_ 二氢-2Η-1,5-苯并二氧杂+5 -7-磺酰胺; N-((R)-1-苯并呋喃-2-基(2-嘧啶基)甲基)-3,4_ 二氢-2H-1,5-苯并二氧杂?-7-磺酰胺; N-((R)-1-苯并呋喃-2-基(3-甲氧基-2-吡啶基)甲基)-3,4-二氢-2Η-1,5-苯并二氧杂? -7-磺酰胺; N-((R) -1-苯并咲喃_2_基(2_苯硫基)甲基)_3,4_ 二氧-2Η-1, 5-苯并二氧杂>-7-磺酰胺; N-((R)-1-苯并呋喃-2-基(3-苯硫基)甲基)-3,4_ 二氢-2H-1,5-苯并二氧杂5-7-磺酰胺; N-((R)-1-苯并呋喃-2-基(3-甲基-2-苯硫基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂1-7-磺酰胺; N-((R)-1-苯并呋喃-2-基(1,3-噻唑-2-基)甲基)-3,4-二氢-2Η-1,5-苯并二氧杂+?: -7-磺酰胺; N-((R)-1-苯并呋喃-2-基(苯基)甲基)-3-氟-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂5-7-磺酰胺; N-((R)-1-苯并噻吩-2-基)(2-甲基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂5-7-磺酰胺; N- ((R)-1-苯并噻吩-2-基)(2-乙基苯基)甲基)_3,4- 二氢-2H-1,5-苯并二氧杂?-7-磺酰胺; N-((R)-1-苯并噻吩-2-基(2-乙烯基苯基)甲基)-3,4-二氢-2Η-1,5-苯并二氧杂 ~7~磺酰胺; N-((R)-1-苯并噻吩-2-基(2-乙炔基苯基)甲基)-3,4_ 二氢-2H-1,5-苯并二氧杂t ~7~磺酰胺; N-((R)-1-苯并噻吩-2-基(2-甲氧基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂? -7-磺酰胺; N- ((R) -1-苯并喔吩-2-基(2_ (甲基硫烷基)苯基)甲基)_3,4- 二氧-2Η-1, 5-苯并二氧杂? -7-磺酰胺; N-((R)-1-苯并噻吩-2-基(2-氯苯基)甲基)_3,4- 二氢-2Η-1, 5-苯并二氧杂5.-7-磺酰胺; N-((R)-1-苯并噻吩-2-基(3-甲氧基-2-吡啶基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂苯-7-磺酰胺; N-((R)-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)(苯基)甲基)-3,4_ 二氢-2H-1,5-苯并二氧杂? -7-磺酰胺; N-((R)-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)(2-甲基苯基)甲基)-3,4-二氢-2Η-1,5-苯并二氧杂---7-磺酰胺; N-((R)-苯基(噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)_3,4- 二氢-2H-1,5-苯并二氧杂 -T-磺酰胺; N-((R)-(2-甲氧基苯基(噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂?-7-磺酰胺; N-((R)-(2-(甲基硫烷基)苯基(噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)-3,4_ 二氢-2H-1,5-苯并二氧杂? -1-磺酰胺; N-((R)-(3-甲氧基-2-吡啶基)(噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)_3,4- 二氢-2H-1, 5-苯并二氧杂-1-磺酰胺; N-((R)-(3-甲氧基-4-吡啶基)(噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)_3,4- 二氢-2H-1, 5-苯并二氧杂4 -1-磺酰胺; N-((R)-1,3-苯并噻唑-2-基(2-甲氧基苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂?-7-磺酰胺; N-((R)-1,3-苯并噻唑-2-基(2-(甲基硫烷基)苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂+$ -7-磺酰胺; N-((R)-1,3-苯并噻唑-2-基(3-甲氧基-2-吡啶基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂〖1-7-磺酰胺; N- ((R)-1, 3-苯并噁唑-2-基)(苯基)甲基)_3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂在~7~磺酰胺; N-((R)-2-萘基(苯基)甲基)-3,4- 二氢-2H-1,5-苯并二氧杂$ ~7~磺酰胺; N- ((R)-苯基(2-喹啉基)甲基)-3,4- 二氢-2H-1,5-苯并二氧杂t -1-磺酰胺; N- ((R)-1-苯并噻吩-2-基((苯基)甲基)-3,4- 二氢-2H-1,5-苯并二氧杂t -1-磺酰胺; N-((R)-(5-甲氧基-1-苯并噻吩-2-基(苯基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂5-7-磺酰胺; N- ((R)-1, 3-苯并噻唑-2-基((苯基)甲基)_3,4- 二氢-2H-1,5-苯并二氧杂? -7-磺酰胺; N-((R)-苯基(噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)甲基)-3,4_ 二氢-2H-1,5-苯并二氧杂"-7-磺酰胺; N-((R)-苯基(噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)_3,4- 二氢-2H-1,5-苯并二氧杂?..-1-磺酰胺; N-((R)-苯基(噻吩并[3,2 -c]吡啶-2-基)甲基)_3,4- 二氢-2H-1,5-苯并二氧杂:r.-1-磺酰胺;N- ((R) - (5-羟基-1-苯并噻吩-2-基)(苯基)甲基)-3,4- 二氢-2H-1,5-苯并二氧杂蕈-7-磺酰胺; N- ((R) -2-(甲基硫烷基)苯基(喔吩并[2,3~c]吡卩定_2_基)甲基)-3, 4- 二氢-2H-1, 5-苯并二氧杂.-1-磺酰胺; N-((R)-2-(甲基硫烷基)苯基([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1, 5-苯并二氧杂I..-1-磺酰胺; N-((R) -2-甲氧基苯基(噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)甲基)_3,4- 二氢-2H-1,5-苯并二氧杂1-7-磺酰胺; N-((R)-2-甲氧基苯基([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)甲基)_3,4- 二氢-2H-1,5-苯并二氧杂S -7-磺酰胺;
N-((R)-2-氯苯基)([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂? -7-磺酰胺; N-((R) -3-甲氧基-2-吡啶基)([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂t -7-磺酰胺; N-((R)-苯基(7-(4-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-甲基乙基)_2_吡啶基)-1-苯并噻吩-2-基)甲基)_3,4- 二氢-2H-1,5-苯并二氧杂$ -7-磺酰胺; N-((R)-苯基(7-(2-吡啶基)-1-苯并噻吩-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂? ~7~磺酰胺; N- ((R) -7-氯-1-苯并噻吩-2-基)(苯基)甲基)-3,4- 二氢-2Η-1,5-苯并二氧杂V—-7-磺酰胺; N-((R)-苯基(7-苯基-1-苯并噻吩-2-基)甲基)-3,4-二氢-2Η-1,5-苯并二氧杂;£ -7-磺酰胺; N-((R)-1-苯并噻吩-2-基(苯基)甲基)_3,4-二甲氧基苯磺酰胺;或N- ((R)-1-苯并噻吩-2-基(苯基)甲基)-2,3- 二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯_6_磺酰胺。
15.一种化合物或药学上可接受的盐,选自: N-((R)-1-苯并喔吩-2-基(2_氣苯基)甲基)_3,3_ 二氣_3,4_ 二氧-2H-1, 5_苯并二氧杂1-7-磺酰胺; N-((R)-1-苯并噻吩-2-基(2-氯苯基)甲基)-3-羟基-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-7-磺酰胺; N-((R)-1-苯并噻吩-2-基(2-氯苯基)甲基)-3-氟-3,4-二氢-2H-1, 5-苯并二氧杂-?: -1-磺酰胺; N-((R)-(2-氯苯基)(7-(4-(2, 2,2- 二氟-1-羟基-1-( 二氟甲基)乙基)~2~批P定基)-1-苯并噻吩-2-基)甲基)-3,4- 二氢-2H-1,5-苯并二氧杂? ~7~磺酰胺; N-((R)-(2-氯苯基)(7-(4-(2, 2,2- 二氟-1-羟基-1-( 二氟甲基)乙基)~2~批P定基)-1-苯并噻吩-2-基)甲基)-3,4- 二甲氧基苯磺酰胺; N- ((R) - (2-氣苯基)(7- (4- ((IR) -2, 2,2- 二氣-1-羟基-1-甲基乙基)~2~ 批 P定基)-1-苯并噻吩-2-基)甲基)-3,4- 二氢-2H-1,5-苯并二氧杂? -7-磺酰胺; N- ((R) - (2-氣苯基)(7- (4- ((IR) -2, 2,2- 二氣-1-羟基-1-甲基乙基)~2~ 批 P定基)-1-苯并噻吩-2-基)甲基)-3,4- 二甲氧基苯磺酰胺; N- ((R) - (2-氣苯基)(7- (4- ((IS) -2, 2,2- 二氣-1-羟基-1-甲基乙基)~2~ 批 P定基)-1-苯并噻吩-2-基)甲基)-3,4- 二氢-2H-1,5-苯并二氧杂輩-7-磺酰胺; N- ((R) - (2-氣苯基)(7- (4- ((IS) -2, 2,2- 二氣-1-羟基-1-甲基乙基)~2~ 批 P定基)-1-苯并噻吩-2-基)甲基)-3,4- 二甲氧基苯磺酰胺;或 N- ((2-氨基-4-吡啶基)(1-苯并呋喃-2-基)甲基)-3,4- 二氢-2H-1,5-苯并二氧杂5— -1-磺酰胺。
16.一种治疗2型糖尿病、高血糖症、葡萄糖耐量受损、胰岛素抵抗、视网膜病变、肾病、神经病、白内障、青光眼、X综合征或多囊性卵巢综合征的方法,所述方法包括给需要其的患者施用治疗有效量的根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
17.根据权利要求16所述的方法,其中所述方法治疗2型糖尿病。
18.根据权利要求16所述的方法,其中所述方法进一步包括施用二甲双胍。
19.根据权利要求16所述的方法,其中所述方法进一步包括施用DPP-1V抑制剂或其药学上可接受的盐。
20.根据权利要求16所述的方法,其中所述方法进一步包括施用磺酰脲或其药学上可接受的盐。
21.根据权利要求16所 述的方法,其中所述方法进一步包括施用PPARY激动剂或其药学上可接受的盐。
22.—种药物组合物,所述药物组合物包含根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。
【文档编号】C07D495/04GK103717586SQ201280021692
【公开日】2014年4月9日 申请日期:2012年4月4日 优先权日:2011年4月5日
【发明者】M.D.巴特伯格, M.D.克罗汉, C.H.富特施, M.H.诺尔曼, L.D.彭宁顿, A.赖克特, D.J.小圣让, C.M.特利 申请人:安姆根有限公司
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