喹啉酮衍生物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及式(I)化合物、其盐、包含它们的药物组合物以及它们的药物用途。具体地，本发明涉及作为AMPK活化剂的化合物。
【专利说明】喹啉酮衍生物
【技术领域】
[0001]本发明涉及一类新的化合物，其为AMP-激活性蛋白激酶(AMPK)的活化剂(AMPK-活化剂)、包含所述化合物的组合物、合成方法和该化合物治疗由AMPK介导的多种疾病的用途，所述疾病如I型(I型)糖尿病、2型(II型)糖尿病、代谢综合征、动脉粥样硬化、血脂障碍、线粒体疾病、肌少症、肥胖症、高血压、脑缺血、认知缺陷、神经退行性疾病(包括但不限于阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病)、神经和线粒体疾病(包括但不限于精神分裂症、费里德赖希共济失调、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化)、神经炎症、炎性疼痛、神经性疼痛、癫痫、心肌缺血、病毒感染(HIV、巨细胞病毒感染和丙型肝炎)或癌症。
【背景技术】
[0002]AMPK已确定为细胞能量体内平衡的传感物和调节剂(Hardie，D.G.and Hawley,
S.A.AMP-activated protein kinase:the energy charge hypothesis revisited.Bioessays23:1112(2001), Kemp, B.E 等，AMP-activated protein kinase, supermetabolic regulator.Biochem.Soc.Transactions31:162 (2003))。由于升高 AMP 水平引起的该激酶的变构活化在细胞能量耗竭的状态下发生。靶标酶的所得丝氨酸/苏氨酸磷酸化导致细胞代谢适应于低能量状态。AMPK活化诱导的变化的净效应为抑制消耗ATP的过程和活化ATP生成途径，因此再生ATP储存。AMPK底物的实例包括乙酰基-CoA-羧化酶(ACC)和 HMG-CoA-还原酶(Carling, D 等，A common bicyclic protein kinase cascadeinactivates the regulatory enzymes of fatty acid and cholesterol biosynthesis.FEBS Letters223:217(1987)) 0 ACC的磷酸化和由此产生的ACC抑制导致脂肪酸合成(ATP-消耗)的减少，同时导致脂肪酸氧化(ATP-生成)的增加。HMG-CoA还原酶的磷酸化和由此产生的HMG-CoA还原酶抑制导致胆`固醇合成的减少。AMPK的其它底物包括激素敏感月旨酶(Garton，A.J 等，Phosphorylation of bovine hormone-sensitive lipaseby the AMP-activated protein kinase.A possibleantilipolytic mechanism.Eur.J.Biochem.179:249(1989))、甘油-3-憐酸酸基转移酶(Muoio，D.M 等，AMP-activatedkinase reciprocalIy regulates triacylglycerol synthesis and fatty acidoxidation in liver and muscle !evidence that sn-glycerol-3-phosphateacy I transferase is a novel target.Biochem.J.338:783(1999))、丙二酉先-CoA 脱羧酶(Saha, A.K 等，Activation of malonyl-CoA decarboxylase in rat skeletal muscleby contraction and the AMP-activated protein kinase activator5-aminoimidazole-4-carboxamide-l-.beta.-D-ribofuranoside.J.Biol.Chem.275: 24279 (2000))，其中一些为代谢综合征的组成的潜在药物靶点。认为通过AMPK活化调节(但其精确的AMPK底物还没有识别)的其它过程，包括剌激骨骼肌中的葡萄糖运输和肝的脂肪酸和葡萄糖代谢中关键基因的表达调节(Hardie，D.G.and Hawley，S.A.AMP-activatedprotein kinase:the energy charge hypothesis revisited.Bioessays23:1112(2001)，Kemp，B.E 等，AMP-activated protein kinase, super metabolic regulator.Biochem.Soc.Transactions31:162(2003)，Musij N.and Goodyear, L J.Targeting theAMP-activated protein kinase for the treatment of Type2diabetes.Current DrugTargets-1mmunej Endocrine and Metabolic Disorders2:119(2002)) 0 例如，已发现在AMPK剌激之后，葡萄糖-6-磷酸酶(肝葡萄糖生成中的关键酶)(Lochhead，P.A等，5-aminoimidazoIe-4-carboxamide riboside mimics the effects of insulin on theexpression of the2key gluconeogenic genes PEPCK and glucose-6-phosphatase.Diabetes49:896 (2000))，和 SREBP_lc(关键的生脂转录因子)(Zhou, G 等，Role ofAMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action.The J.0f Clin.1nvest.108:1167(2001))的表达减少。
[0003]最近，已显示AMPK不仅参与细胞能量调节而且参与整个身体能量代谢。已显示脂肪细胞-衍生的激素来普汀导致剌激AMPK且因此导致骨骼肌中脂肪酸氧化的增加 (Minokoshi， Y 等，Leptin stimulates fatty-acid oxidation by activatingAMP-activated protein kinase.Nature415:339(2002))。脂连蛋白，另一种导致碳水化合物和脂类代谢改善的脂肪细胞衍生的激素，已证实在肝和骨骼肌中剌激AMPK (Yamauchi，T 等，Adiponectin stimulates glucose utilization and fatty acid oxidation byactivating AMP-activated protein kinase.Nature Medicine8:1288 (2002), Tomas,E等，Enhanced muscle fat oxidation and glucose transport by ACRP30globulardomain:Acetyl_CoA carboxylaseinhibition and AMP-activated protein kinaseactivation.PNAS99: 16309 (2002))。这些情况中AMPK的活化似乎不依赖于增加细胞的AMP水平，而是由于被一种或多种已经识别的上游激酶磷酸化。
[0004]基于上述AMPK活化的结果的知识，可从AMPK的体内活化预期某些有益效果。在肝中，糖异生酶的表达减少可降低肝葡萄糖输出和改善总体葡萄糖体内平衡，且脂类代谢中关键酶的直接抑制和/或减少表达可导致脂肪酸和胆固醇合成的减少和脂肪酸氧化的增加。剌激骨骼肌中的AMPK可增加葡萄糖摄取和脂肪酸氧化，从而改善葡萄糖体内平衡，这是由于肌细胞内甘油三酯累积的减少和胰岛素作用的改善。最终，能量消耗的增加可导致体重的减少。在代谢综合征中这些作用的结合可预期减少获得心血管疾病的风险。
[0005]卩齿齿动物中的多项研究支持了这种假设(Bergeron，R等，Effectof 5-aminoimidazole-4-carboxamide-l(beta)-D-ribofuranoside infusion on in vivo glucosemetabolism in lean and obese Zucker rats.Diabetes50:1076 (2001), Song, S.M 等，5-Aminoimidazole-4-darboxamide ribonucleoside treatment improves glucosehomeostasis in insulin-resistant diabeted(ob/ob)mice.Diabetologia45:56(2002), Halsethj A.E 等，Acute and chronic treatment of ob/ob and db/db micewith AICAR decreases blood glucose concentrations.Biochem.and Biophys.Res.Comm.294:798(2002)，Buhl，E.S 等，Long-term AICAR administration reducesmetabolic disturbances and lowers blood pressure in rats displaying featureof the insulin resistance syndrome.Diabetes51:2199 (2002))。直到最近，大多数体内研究依赖于AMPK活化剂AICAR，其为细胞可透过的ZMP前体。ZMP作为细胞内AMP模拟物起作用，且当累积至足够高水平时，能够剌激AMPK活性(Corton，J.M等，5-Aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleoside，a specific method foractivating AMP-activated protein kinase in intact cells?Eur.J.Biochem.229:558(1995))。然而，ZMP在调节其它酶时也起AMP模拟物作用，因此不是特异的AMPK活化剂(Musi, N.and Goodyear, L.J.Targeting the AMP-activated protein kinase forthe treatment of Type2diabetes.Current Drug Targets-1mmunej Endocrine andMetabolic Disorders2:119 (2002)) 0多项体内研究已证实急性和慢性AICAR给药在肥胖症和2型糖尿病的卩齿齿类模型中的有益效果(Bergeron，R等，Effect of5_aminoimidazole-4-carboxamide-l(beta)-D-ribofuranoside infusion on in vivo glucosemetabolism in lean and obese Zucker rats.Diabetes50:1076 (2001)，Song，S.M 等，5-AminoimidazoIe-4-darboxamide ribonucleoside treatment improves glucosehomeostasis in insulin-resistant diabetic(ob/ob)mice.Diabetologia45:56(2002), Halsethj A.E 等，Acute and chronic treatment of ob/ob and db/db micewith AICAR decreases blood glucose concentrations.Biochem.and Biophys.Res.Comm.294:798(2002)，Buhl，E.S等，Long-term AICAR administration reduces metabolicdisturbances and lowers blood pressure in rats displaying feature of theinsulin resistance syndrome.Diabetes51:2199 (2002)) ?例如，在肥胖的 Zucker (fa/fa)大鼠中的7周AICAR给药导致血浆甘油三酯和游离脂肪酸的减少，HDL胆固醇的增加，和葡萄糖代谢的正常(通过口服葡萄糖耐受试验评估)(Minokoshi，Y等，Leptin stimulatesfatty-acid oxidation by activating AMP-activated protein kinase.Nature415:339 (2002)) o在ob/ob和db/db小鼠中，8天AICAR给药减少血液葡萄糖达35%(Halseth，A.E等，Acute and chronic treatment of ob/ob and db/db mice with AICAR decreasesblood glucose concentrations.Biochem.and Biophys.Res.Comm.294:798 (2002))。除了AICAR，最近发现糖尿病药物二甲双胍可以以高浓度在体内激活AMPK(Zhou，G等，Role ofAMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action.The J.0f Clin.1nvest.108:1167(2001)，Musi，N 等，Metformin increases AMP-activated proteinkinase activity in skeletal muscle of subjects with Type2diabetes.Diabetes51:2074(2002))，尽管必须确定其抗糖尿病作用依赖这种活化的程度。关于来普汀和脂连蛋白，二甲双胍的剌激作用通过线粒体呼吸链复合物I的弱抑制间接介导(Leverve X.M.等，Mitochondrial metabolism and type_2diabetes:a specific target of metformin.Diabetes Metab.29:6588 (2003))。除了药理干预，最近几年已研发出多种转基因小鼠模型，且初始结果逐渐得到。转基因小鼠的骨骼肌中显性负性AMPK的表达已证实对葡萄糖运输剌激的 AICAR 效果依赖于 AMPK 活化(Mu, J 等，A role for AMP-activated proteinkinase in contraction and hypoxia-regulated glucose transport in skeletalmuscle.Molecular Cell7:1085 (2001))，因此可能不是由非特异的ZMP效果引起的。其它组织中类似的研究将有助于进一步确定由AMPK活化的结果。认为AMPK的药理活化可能对代谢综合征具有益处，其具有改善的葡萄糖和脂类代谢和体重的减少。患有代谢综合征的患者必须满足以下5个标准中的三个:高血压大于130/85mmHg，空腹血糖高于110mg/dl，腹部肥胖大于40’’(男性)或35’’(女性)腰围，和血液脂质变化，通过以下确定:甘油三酯的增加大于150mg/dl或降低的HDL胆固醇小于40mg/dl(男性)或50mg/dl(女性)。因此，在满足条件的代谢综合征患者中通过活化AMPK可达到的组合效果将增加该靶点的意义。[0006]已报道降低血压为AMPK活化的结果(Buhl，E.S等，Long-term AICARadministration reduces metabolic disturbances and lowers blood pressure in ratsdisplaying feature of the insulin resistance syndrome.Diabetes51:2199 (2002))，因此活化AMPK可能对高血压具有有益效果。通过一些或全部上述效果，剌激AMPK可减少心血管疾病(例如M1、中风)的发生率。增加的脂肪酸合成为许多肿瘤细胞的特征，因此通过活化AMPK减少脂肪酸合成可用作一种癌症治疗(Huang X.等，Important roleof the LKB1-AMPK pathway in suppressing tumorigenesis in PTEN—deficient mice.Biochem J.412:211 (2008))。AMPK也可认为是代谢肿瘤抑制剂，且AMPK活化剂在一般的癌症治疗中可能有帮助(Luo Z.等,AMPK as a metabolic tumor suppressor:control ofmetabolism and cell growth.Future Oncol.6:457 (2010))。使用已知的 AMPK 活化剂如二甲双胍、AICAR或A-769662的药理学活化LKBl/AMPK/mTOR轴在大多数研究中诱导癌细胞生长的显著抑制，证实LKB1/AMPK的肿瘤抑制功能的增强对于实体瘤(如乳腺癌或前列腺癌)和血液癌症(如急性骨髓性白血病或慢性髓细胞性白血病)都是有价值的治疗策略(Green A.S.等,LKBl/AMPK/mTORsignaling pathway in hematological malignancies:From metabolism to cancer cell biology.Cell CyclelO:2115 (2011).Micic D.等，Metformin:Its emerging role in oncology.HormoneslO: 5 (2011))。AMPK 与多种肿瘤抑制剂的关联表明使用AMPK活化剂的该途径的治疗操作确保了在患有癌症如Peutz -Jeghers综合征(一种主要遗传的癌症-遗传素因综合征，其中全部报告的病例中至少80%由灭活编码LKBl的基因(染色体19pl3.3) (AMPK上游激酶)的突变引起)的患者中的进一步研究(Shackelford D.B.；Shaw R.J.The LKBl - AMPK pathway !metabolism andgrowth control in tumour suppression.Nature Rev.Cancer2009, 9:563(2009).CarlingD.LKBl:a sweet side to Peutz - Jeghers syndrome?TRENDS in Molecular Medicinel2:144(2006))。
[0007]已显示剌激AMPK能剌激从星形细胞产生酮体(Blazquez，C等，TheAMP-activated protein kinase is involved in the regulation of ketone bodyproduction by astrocytes.J.Neurochem.73:1674 (1999))，且因此可成为治疗脑缺血性事件的策略。已显示剌激AMPK在小鼠模型中改善认知和神经退行性疾病(Dagon Y.等，Nutritional status, cognition, and survival:a new role for leptin and AMPkinase.J.Biol.Chem.280:42142 (2005)) ?已显示剌激 AMPK 能剌激解偶联蛋白 3 (UCP3)在骨豁肌中的表达(Zhou，M 等，UCP-3expression in skeletal muscle:effects ofexercise, hypoxia, and AMP-activated protein kinase.Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.279:E622 (2000))，因此可作为防止被活性氧物质损害的途径。已显示内皮NO合酶(eNOS)通过 AMPK 介导的憐酸化激活(Chen, Ζ.-P.，等，AMP-activated protein kinasephosphorylation of endothelial NO synthase.FEBS Letters443:285 (1999))，因此AMPK活化可用于改善局部循环系统。也已描述AMPK通过磷酸化直接影响PGC-1a活性，然后调节线粒体生物发生(Jager S，等，AMP-activated protein kinase (AMPK) actionin skeletal muscle via direct phosphorylation of PGC-lalpha.Proc Natl AcadScil04:12017(2007))o然后AMPK活化可作为治疗线粒体疾病(例如肌少症和一些线粒体罕见疾病)的途径。最近，多份报告描述了 AMPK活化对病毒感染的有益效果。尽管发现病毒感染在感染的细胞或组织中减少AMPK活性，但AMPK活化被建议作为抗病毒治疗(MankouriJ.等，Enhanced hepatitis C virus genome replication and lipid accumulationmediated by inhibition of AMP-activated protein kinase, Proc Natl Acad Sci107:11549(2010))。
[0008]AMPK活化剂的使用可能代表一种策略以保护心脏和其它实体器官对抗心肌缺血，因为其已使用 A-769662 (Kim A.S.等，A small molecule AMPK activator protects theheart against ischemia - reperfusion injury.J.Mol.Cell.Cardiology51:24 (2011))或二甲双狐(Yin M.等，Metformin improves cardiac function in a non-diabetic ratmodel of2post_MI heart failure Am J Physiol Heart Circ Physiol301:H459(2011))证实。
【发明内容】
[0009]本发明提供式(I)化合物或其盐
[0010]
【权利要求】
1.式(I)化合物或其盐
2.根据权利要求1的式(I)化合物或其盐，其中R1表示任选被独立地选自以下的基团取代的 5-元杂芳基:-ch3、-och3、-oh、-ch2oh、-cf3、-ocf3、-cn、-co2h、-ch2co2h、-conh2、-nH2和卤素。
3.根据权利要求1或权利要求2的式(I)化合物或其盐，其中R1表示任选被一个或多个选自以下的基团取代的5-元杂芳基:甲基、氯、溴、CO2H和甲氧基。
4.根据权利要求1至3任一项的式⑴化合物或其盐，其中R3表示
5.根据权利要求1至4任一项的式(I)化合物或其盐，其中R3表示
6. 式（A）化合物或其盐
7.根据权利要求1的式(I)化合物或其盐，其选自实施例1-196。
8.根据权利要求1至7任一项的式(I)化合物或其盐，其中所述盐为药学上可接受的盐。
9.根据权利要求8的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗。
10.根据权利要求8的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗由AMPK活化介导的疾病或病症的药物中的用途，条件是该化合物不是7-氯-4-羟基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)喹啉-2 (IH)-酮、7-氯-4-羟基-3-(2-甲基噻唑-4-基)-6-(4-(哌啶-1-基)苯基)喹啉-2 (IH)-酮、7-氯-6-(4-( 二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-(5-甲基异p恶’唑-3-基)喹啉-2 (IH)-酮、7-氯-6-(4-( 二甲基氨基)苯基)-3- (2，5- 二甲基噻唑-4-基)-4-羟基喹啉-2 (IH)-酮或7-氯-4-羟基-6-(3’_甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基)-3-(1!1-吡唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮。
11.根据权利要求8的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗以下疾病的药物中的用途:1型糖尿病、2型糖尿病、代谢综合征、动脉粥样硬化、血脂障碍、线粒体疾病、肌少症、肥胖症、高血压、脑缺血、认知缺陷、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、精神分裂症、费里德赖希共济失调、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、神经炎症、炎性疼痛、神经性疼痛、癫痫、病毒感染(HIV、巨细胞病毒感染或丙型肝炎)，条件是该化合物不是7-氯-4-羟基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)喹啉-2 (IH)-酮、7-氯-4-羟基-3-(2-甲基噻唑-4-基)-6-(4-(哌啶-1-基)苯基)喹啉-2 (IH)-酮、7-氯-6-(4-( 二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-(5-甲基异喝〗唑_3_基)喹啉-2 (IH)-酮、7-氯-6- (4- ( 二甲基氨基)苯基)-3- (2，5- 二甲基噻唑-4-基)-4-羟基喹啉-2 (IH)-酮或7-氯-4-羟基-6-(3’-甲氧基-[1，I’-联苯]-4-基)-3-(1H-吡唑-1-基)喹啉-2 (IH)-酮。
12.根据权利要求8的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗由AMPK活化介导的疾病或病症，条件是该化合物不是7-氯-4-羟基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)喹啉-2 (IH)-酮、7-氯-4-羟基-3-(2-甲基噻唑-4-基)-6-(4-(哌啶-1-基)苯基)喹啉-2(1H)-酮、7-氯-6-(4-( 二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-(5-甲基异#唑-3-基)喹啉-2 (IH)-酮、7-氯-6-(4-( 二甲基氨基)苯基)-3- (2，5- 二甲基噻唑-4-基)-4-羟基喹啉-2 (IH)-酮或7-氯-4-羟基-6- (3’ -甲氧基-[1，1'-联苯]-4-基)-3-(1Η-吡唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮。
13.根据权利要求8的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗I型糖尿病、2型糖尿病、代谢综合征、动脉粥样硬化、血脂障碍、线粒体疾病、肌少症、肥胖症、高血压、脑缺血、认知缺陷、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、精神分裂症、费里德赖希共济失调、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、神经炎症、炎性疼痛、神经性疼痛、癫痫、病毒感染(HIV、巨细胞病毒感染或丙型肝炎)或癌症，条件是该化合物不是7-氯-4-羟基-3- (3-甲基-1H-吡唑-1-基)-6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)喹啉-2 (IH)-酮、7-氯-4-羟基-3-(2-甲基噻唑-4-基)-6-(4-(哌啶-1-基)苯基)喹啉-2 (IH)-酮、7-氯-6-(4-( 二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-(5-甲基异@恶唑-3-基)喹啉-2 (IH)-酮、7-氯-6-(4-( 二甲基氨基)苯基)-3- (2，5- 二甲基噻唑-4-基)-4-羟基喹啉-2 (IH)-酮或7-氯-4-羟基-6-(3’_甲氧基-[1，1'-联苯]-4-基)-3-(1!1-吡唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮。
14.一种治疗由AMPK活化介导的疾病或病症的方法，该方法包括向需要的受治疗者给药治疗有效量的根据权利要求8的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，条件是该化合物不是7-氯-4-羟基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)喹啉-2 (IH)-酮、7-氯-4-羟基-3-(2-甲基噻唑-4-基)-6-(4-(哌啶-1-基)苯基)喹啉-2 (IH)-酮、7-氯-6-(4-( 二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-(5-甲基异喝唑_3_基)喹啉-2 (IH)-酮、7-氯-6- (4- ( 二甲基氨基)苯基)-3- (2，5- 二甲基噻唑-4-基)-4-羟基喹啉-2 (IH)-酮或7-氯-4-羟基-6-(3’-甲氧基-[1，I’-联苯]-4-基)-3-(1H-吡唑-1-基)喹啉-2 (IH)-酮。
15.一种治疗I型糖尿病、2型糖尿病、代谢综合征、动脉粥样硬化、血脂障碍、线粒体疾病、肌少症、肥胖症、高血压、脑缺血、认知缺陷、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、精神分裂症、费里德赖希共济失调、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、神经炎症、炎性疼痛、神经性疼痛、癫痫、病毒感染(HIV、巨细胞病毒感染或丙型肝炎)或癌症的方法，该方法包括向需要的受治疗者给药治疗有效量的根据权利要求8的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，条件是该化合物不是7-氯-4-羟基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)喹啉-2 (IH)-酮、7-氯-4-羟基-3-(2-甲基噻唑-4-基)-6-(4-(哌啶-1-基)苯基)喹啉-2 (IH)-酮、7-氯-6-(4-( 二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-(5-甲基异 < 唑-3-基)喹啉-2(1H)-酮、7-氯-6-(4-( 二甲基氨基)苯基)-3-(2, 5-二甲基噻唑-4-基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮或7-氯-4-羟基-6-(3’_甲氧基-[1，I’-联苯]-4-基)-3- (1H-吡唑-`1-基)喹啉-2 (IH)-酮。
【文档编号】C07D417/14GK103517896SQ201280022021
【公开日】2014年1月15日 申请日期:2012年3月5日 优先权日:2011年3月7日
【发明者】A.C-M.道甘, Y.拉莫特, O.米尔格特 申请人:葛兰素史密斯克莱有限责任公司