作为组蛋白脱甲基酶抑制剂的取代的(e)-n’-(1-苯基亚乙基)苯甲酰肼类似物的制作方法

文档序号:3481007
作为组蛋白脱甲基酶抑制剂的取代的(e)-n’-(1-苯基亚乙基)苯甲酰肼类似物的制作方法
【专利摘要】在一个方面,本发明涉及取代的取代的(E)-N’-(1-苯基亚乙基)苯甲酰肼类似物,其衍生物和相关化合物,其可用作赖氨酸特异的组蛋白脱甲基酶(包括LSD1)的抑制剂;用于制备所述化合物的合成方法;包含所述化合物的药物组合物;以及使用所述化合物和药物组合物治疗LSD1失调相关病症的方法。本摘要意图作为目的为在具体【技术领域】中检索的查阅工具,而不意图限制本发明。
【专利说明】作为组蛋白脱甲基酶抑制剂的取代的(E)-N’ -(1-苯基亚乙基)苯甲酰肼类似物
【背景技术】
[0001]在过去的几十年里,已经搞清楚的是表观遗传变异(其改变基因活性而不改变DNA序列)与遗传错误共同促进癌症的发生与发展(Tsai,H.C.and Baylin, S.B.CellRes2011, 21 (3), 502-17;and Fullgrabe, J., Kavanagh, E., and Joseph, B.0ncogene2011)。DNA以及与DNA结合的蛋白质上的修饰的调节已成为令人有着强烈兴趣的领域,并且这些过程中所涉及的酶已被建议作为一类新的蛋白靶标用于药物开发。与DNA结合的主要蛋白质为组蛋白。组蛋白尾部进行各种各样的翻译后修饰,例如磷酸化、乙酰化、甲基化和泛素化,这些修饰特别是赖氨酸残基上的乙酰化和甲基化在基因表达调节中起主要作用,并常常在癌症中失调(Fullgrabe, J., Kavanagh, E., and Joseph, B.0ncogene2011) 0
[0002]近来,发现一种称为赖氨酸特异的脱甲基酶I (LSDl)的酶通过黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)依赖性反应催化在第4位赖氨酸(H3K4mel和H3K4me2)和第9位赖氨酸(H3K9mel和H3K9me2)单甲基化和双甲基化的组蛋白H3的氧化性脱甲基(Shi, Y.,etal.Cell2004, 119(7),941-53;and Metzger, E., et al.Nature2005, 437(7057),436-9)。鉴于组蛋白乙酰化与染色 质疏松和基因激活相关,组蛋白的甲基化不太简单。以由LSDl调节的赖氨酸残基为例,H3K4的甲基化通常与基因激活相关,而H3K9的甲基化与转录抑制相关。
[0003]当前,存在一种已知的LSDl的哺乳动物同系物,其为被不同地称为LSD2、KDMlb和AOFl的蛋白。它具有相似的结构域同源性,但是表现出低于31%的序列一致性(Fang, R.etal.Molecular Cell2010, 39:222-233)。已显示,LSD2为特异性调节在其靶基因的基因内区域内的组蛋白H3K4甲基化的H3K4mel/2脱甲基酶(ibid.)。LSDl和LSD2均包含SWIRM结构域、FAD辅酶结合基序和C末端胺氧化酶结构域,这些对酶活性都是关键的。然而,不像LSD1,蛋白LSD2在其N末端结构域中包含CW-型锌指结构域,一个在LSDl中为非结构化的区域。此外,LSD2缺乏LSDl的“tower结构域”。在细胞水平,已表明,LSD2在转录调节中有作用(ibid.)。正如所预期的,LSD2似乎也在调节DNA甲基化中起作用,尽管在DNA甲基化中的作用可能是发育阶段特异的(ibid.; Ciccone, D.N., et al.Nature2009461:415-418; Karytinosj A., et al.J.Biol.Chem.2009284:17775-17782; and Yang, Z., et al.CellRes.201020:276-287)。
[0004]多方面的证据表明LSDl是癌症中可能的治疗靶标。据报道,LSDl在多种肿瘤中过表达,包括成神经细胞瘤、ER阴性的乳腺癌、膀胱癌、肺癌和结直肠肿瘤(Schulte,J.H.,etal.Cancer Res2009, 69(5), 2065-71;Lim, S., et al.Carcinogenesis2010, 31 (3), 512-20;and Hayami, S., et al.1nt J Cancer2011, 128 (3),574-86)。已显不,通过 LSDl 抑制引起的许可性H3K4标志的甲基化增加重新激活癌症模型中肿瘤抑制基因的表达(Huang, Y.,etal.Clin Cancer Res2009,15 (23),7217-28)。另外,已发现LSDl与雌激素和雄激素受体结合导致抑制性H3K9标志的特异性脱甲基,从而增加靶基因表达(Metzger,E.,et al.Nature2005, 437(7057), 436-9;and Garcia-Bassets,1.,et al.Cell2007, 128(3), 505-18)。因此,取决于结合到LSDl的辅因子,通过LSDl引起的脱甲基可通过许可性H3K4和抑制性H3K9标志而促进癌症。因此,在许多癌症类型中,LSDl的抑制可能是重新表达表观遗传沉默的肿瘤抑制基因以及下调重要的癌症途径的有效策略。已报道了一些LSD抑制剂,但是它们显示出较弱的选择性和/或药理性质,使得进一步探索LSDl的生物学变得困难。
[0005]已报道,单胺氧化酶(MAO)抑制剂例如强内心百乐明和巴吉林可作为LSDl抑制剂,并且已经有一些关于试图发现对于LSDl的选择性增强的MAO衍生物的报道(Mimasu, S., et al.Biochemistry2010, 49(30), 6494-503;Binda, C., et al.J Am Chem Soc2010, 132(19),6827-33;Culhane, J.C.,et al.J Am Chem Soc2006, 128(14), 4536-7;Culhane, J.C., et al.J Am Chem Soc2010, 132(9), 3164-76; and Ueda, R., et al.J AmChem Soc2009, 131(48),17536-7)。这些化合物通过共价结合FAD辅因子不可逆地使LSDl失去活性。聚胺衍生物也被认为是LSDl抑制剂,其中已描述了在μ M范围具有活性的化合物(Huang, Y.,et al.Clin Cancer Res2009, 15 (23), 7217-28; Sharma, S.Κ., etal.J Med Chem2010, 53(14), 5197-212;and Huang, Y., et al.Proc Natl Acad Sci U SA2007, 104(19),8023-8)。总之,对于与存在于LSDl的底物结合位点的关键氨基酸残基的最佳相互作用来说,这些和其它已报道的LSDl抑制剂既不具有充分的选择性也不足够强有力。
[0006]总之,所述LSD蛋白在表观遗传和转录调节中起关键作用,并且它们在哺乳类动物癌症中经常被改变,因此使得它们成为治疗干预的引人注目的靶标。尽管药物发现的进展集中在鉴定LSDl和/或LSD2蛋白活性的抑制剂,但是仍缺乏强有力的、有效的和选择性的LSDl或LSD2抑制剂。此外,还缺乏在癌症和与LSDl和/或LSD2的功能失调相关的其它疾病的治疗中有效的化合物。这些需要和其它需要可由本发明来满足。

【发明内容】

[0007]根据本发明的目的,如本文所体现和广泛描述的,本发明在一个方面涉及可用作赖氨酸特异的脱甲基酶或LSD的抑制剂的化合物。在进一步的方面,涉及所公开的化合物和所公开的制备方法的产品,或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物(为LSD活性的调节子)、制备其的方法、包含其的药物组合物及使用其治疗与LSD活性失调相关的病症的方法。在进一步的方面,本发明涉及结合LSD蛋白并负调节LSD活性的化合物。在一个方面,所公开的化合物可表现出亚型选择性。在进一步的方面,所公开的化合物表现出对LSD蛋白家族的LSDl成员的选择性。在进一步的方面,所公开的化合物表现出对LSD蛋白家族的LSD2成员的选择性。
[0008]本发明还公开了包含治疗有效量的所公开的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
[0009]本发明还公开了制备所公开的化合物的合成方法。在进一步的方面,公开了所公开的合成方法的产品。
[0010]本发明公开了治疗哺乳动物中与LSD活性失调相关的病症的方法,包括向哺乳动物施用治疗有效量的所公开化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物的步骤。
[0011] 本发明还公开了抑制哺乳动物中LSD活性的方法,包括向哺乳动物施用治疗有效量的最少一种所公开化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物的步骤。
[0012]本发明还公开了抑制至少一个细胞中LSD活性的方法,包括使至少一个细胞与有效量的最少一种所公开化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物接触的步骤。
[0013]本发明还公开了所公开化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物的用途。在进一步的方面,本发明涉及包含药学上可接受的载体和有效量的所公开化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物的药物组合物。
[0014]本发明还公开了试剂盒,包含至少一种所公开化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物,以及以下的一个或多个:(a)已知增加组蛋白脱甲基酶活性的至少一种试剂;(b)已知降低组蛋白脱甲基酶活性的至少一种试剂;(c)已知治疗不受控制的细胞增殖的病症的至少一种试剂;(d)已知治疗神经变性病症的至少一种试剂;(e)用于治疗神经变性病症的说明;或者(f)用于治疗与不受控制的细胞增殖相关的病症的说明。
[0015]本发明还公开了制作包含与药学上可接受的载体或稀释剂结合的至少一种所公开化合物或至少一种所公开产品的药剂的方法。在进一步的方面,本发明涉及所公开化合物在制备用于治疗与LSD活性失调相关的病症的药剂中的用途。在另一个方面,所述LSD活性失调为LSDl活性失调。在进一步的方面,所述LSD活性失调为LSD2活性失调。在进一步的方面,本发明涉及所公开化合物在制备用于治疗不受控制的细胞增殖的病症的药剂中的用途。
[0016]本发明还公开了所公开化合物或所公开产品在制作用于治疗哺乳动物中与LSD失调相关的病症的药剂中的用途。
[0017]虽然已经描述并在具体的法定级别例如系统的法定级别要求专利保护本发明的这些方面,但是这仅仅是为了方便,本领域技术人员将会理解本发明的每个方面均可以描述并在任意的法定级别要求专利保护。除非另有规定,不能将本文所述任何方法或方面解释为要求其步骤按照具体顺序实施。因此,当方法权利要求在权利要求书或说明书中没有特别陈述将其步骤限定为具体的顺序时,不可以在任何方面推断出顺序。这适用于任何可能的未明确的解释的基础,包括关于安排步骤或运作流程的逻辑事宜,从语法结构或标点符号中衍生的普通含义,或者说明书中描述的各方面的号码或类型。
【具体实施方式】
[0018]参考以下本发明的具体描述和包括在其中的实施例,可以更容易地理解本发明。
[0019]在公开和描述本发明的化合物、组合物、物品、系统、设备和/或方法之前,应该理解,除非另有说明,它们不限于特定的合成方法或具体的试剂,就其本身而言当然可以变化。还应该理解,本文使用的术语仅仅是为了描述具体方面的目的,而非意在限制。下面描述作为实例的方法和材料,尽管与本文描述的那些相似或等同的任何方法和材料可用于本发明的实践或测试中。
[0020]本文所提及的所有出版物均通过引用并入本文以便公开和描述与所引述出版物有关的方法和/或材料。本文提供所讨论的出版物,仅仅是因为它们的公开先于本发明的申请日。本文中的任何内容均不得解释为承认由于先于本发明而使本发明无权先于该出版物。而且,本文提供的出版日期可不同于实际出版日期,其可能需要另外确认。[0021]Α.定义
[0022]如本文使用的,化合物包括有机化合物的命名可使用俗名、IUPAC、IUBMB或CAS推荐的命名法给出。当存在一个或多个立体化学特征时,立体化学的Cahn-1ngold-Prelog规则可用于命名立体化学优先级、E/Z规范等。如果给出名称,本领域技术人员可通过使用命名规范系统还原化合物结构,或者通过市售软件例如ChemDraWTM(剑桥软件公司,U.S.A.)容易地确定化合物的结构。
[0023]如本说明书和所附权利要求书中使用的,单数形式“a”、“an”和“the”包括复数指示物,除非上下文另外清楚地指明。因此,例如,提及的“功能基”、“烃基”或“残基”包括该功能基、烷烃或残基等等的两个或更多的混合物。
[0024]本文中的范围可表示为从“约”一个具体的值和/或到“约”另一个具体的值。当表示这样的一个范围时,进一步的方面包括从一个具体的值和/或到另一个具体的值。同样地,当使用前缀“约”表示数值为近似值时,应该理解,所述具体值形成进一步的方面。应进一步理解,各范围的端点明显既与另一个端点相关又独立于另一个端点。还应理解,本文公开了许多数值,并且本文公开的每个数值除了作为该数值本身外还作为“约”那个具体的值。例如,如果数值“10”被公开,那么“约10”也被公开。还应理解,两个具体单位之间的每个单位也被公开。例如,如果10到15被公开,那么11、12、13和14也被公开。
[0025]在说明书和结论性的权利要求书中提及的组合物中的具体要素或组分的重量份是指以重量份表示的所述组合物或物品中的该要素或组分与其它任何要素或组分之间的重量关系。因此,在含有 2重量份组分X和5重量份组分Y的混合物中,X和Y以2:5的重量比存在,并且无论该混合物中是否包含其他组分都以该比值存在。
[0026]除非有相反的特别说明,组分的重量百分比(wt.%)均基于包括该组分的制剂或组合物的总重量。
[0027]如本文使用的,术语“LSD”泛指LSDl和LSD2中的一个或两者。
[0028]如本文使用的,术语“LSD1”和“赖氨酸特异的脱甲基酶I”可交换使用并且是指由KDMlA基因编码的组蛋白脱甲基酶。所述KDMlA基因具有1ρ36.12的基因图谱位点,如由Entrez Gene细胞遗传学带、Ensembl细胞遗传学带和HGNC细胞遗传学带所描述的。术语LSDl是指具有852个氨基酸与约92903Da分子量并且为黄素单胺氧化酶家族成员的天然蛋白质。术语LSDl也包括由以下供选择的名称所指的蛋白质、基因产物和/或基因:LSD1,KDMl ;RP1-184J9.1 ;A0F2 ;BHC110 ;KIAA0601 ;LSD1 ;BRAF35-HDAC 复合蛋白 BHCllO ;FAD 结合蛋白BRAF35-HDAC复合物,IlOkDa的亚基;胺氧化酶(含黄素的)结构域2 ;赖氨酸特异的组蛋白脱甲基酶I ;赖氨酸特异的组蛋白脱甲基酶IA ;含有含黄素胺氧化酶结构域的蛋白2;赖氨酸⑷特异的脱甲基酶I;胺氧化酶(含黄素的)结构域2;以及FAD结合蛋白BRAF35-HDAC复合物,IlOkDa的亚基,如本领域技术人员所使用的。
[0029]如本文使用的,术语“LSD2”和“赖氨酸依赖的脱甲基酶2”可交换使用并且是指由KDMlB基因编码的组蛋白脱甲基酶。所述KDMlB基因具有6p22.3的基因图谱位点,如由Entrez Gene细胞遗传学带、Ensembl细胞遗传学带和HGNC细胞遗传学带所描述的。术语LSD2是指具有822个氨基酸与约92098Da分子量并且为黄素单胺氧化酶家族成员的天然蛋白质。术语LSD2也包括由以下供选择的名称所指的蛋白质、基因产物和/或基因:LSD2,AOFl ;FLJ33898 ;FLJ34109 ;FLJ43328 ;C6orfl93 ;DKFZp68610412 ;0TTHUMP00000179125 ;bA204B7.3 ;dJ298J15.2 ;含有含黄素胺氧化酶结构域的蛋白I ;赖氨酸特异的组蛋白脱甲基酶2 ;赖氨酸(K)特异的脱甲基酶IB ;胺氧化酶(含黄素的)结构域I ;含黄素的胺氧化酶I ;赖氨酸特异的脱甲基酶2 ;染色体6开放读码框193 ;以及赖氨酸特异的组蛋白脱甲基酶1B,如本领域技术人员所使用的。
[0030]如本文使用的,术语“组蛋白脱甲基酶”是指从组蛋白除去甲基基团的酶群。所述术语还包括组蛋白赖氨酸脱甲基酶,即从组蛋白的赖氨酸残基除去甲基基团的酶,以及组蛋白精氨酸脱甲基酶,即从组蛋白的精氨酸残基除去甲基基团的酶。
[0031]如本文使用的,术语“组蛋白赖氨酸脱甲基酶”或“赖氨酸特异的组蛋白脱甲基酶”可交换使用,并且二者均指从组蛋白的赖氨酸残基除去甲基基团的酶群。所述组蛋白赖氨酸脱甲基酶为包括以下具体形式的一组酶:LSD1、LSD2、JMJD2A、JMJD2B、JMJD2C和JMJD2D。
[0032]如本文使用的,术语“可选的”或“可选地”意思是随后描述的事件(event)或情况(circumstance)可能发生或可能不发生,并且该描述包括所述事件或情况发生的实例和不发生的实例。
[0033]如本文使用的,术语“受试者”可为脊椎动物,例如哺乳动物、鱼类、鸟类、爬行类动物或两栖动物。因此,本文所公开的方法的受试者可为人类、非人类的灵长类动物、马、猪、兔子、狗、绵羊、山羊、牛、猫、豚鼠或啮齿类动物。该术语不指示具体的年龄或性别。因此,成年的和新生的受试者以及胎儿,雄性或雌性均被覆盖。在一个方面,所述受试者为哺乳动物。患者是指患有疾病或病症的受试者。术语“患者”包括人和兽医学的受试者。在所公开的方法的一些方面,在所述施用步骤之前已经诊断受试者具有治疗与组蛋白赖氨酸脱甲基酶失调相关的不受控制的细胞增殖的病症的需要。在所公开的方法的一些方面,在所述施用步骤之前已经诊断受试者具有抑制组蛋白赖氨酸脱甲基酶的需要。
[0034]如本文使用的,术语“治疗”是指旨在治愈、改善、稳定或预防疾病、病理状况或病症的患者的医学管理。本术语包括积极治疗,即特定地指向疾病、病理状况或病症的改善的治疗,并且还包括病因治疗,即指向去除相关疾病、病理状况或病症的原因的治疗。另外,本术语包括姑息治疗,即指定用于减轻症状而不是治愈疾病、病理病况或病症的治疗;预防性治疗,即指向最大程度地降低或部分或完全地抑制相关疾病、病理病况或病症的发展的治疗;以及支持性治疗,即用来补充指向相关疾病、病理病况或病症的改进的另一种具体治疗的治疗。在很多方面,本术语覆盖受试者包括哺乳动物(例如人类)的任何治疗,并且包括:(i)在可能有患疾病倾向但是还没有诊断为患有它的受试者中预防疾病的发生;(ii)抑制疾病,即阻止其发展;或者(iii)减轻疾病,即导致疾病的复原。在一个方面,受试者为哺乳动物例如灵长类动物,以及,在进一步的方面,受试者为人类。术语“受试者”也包括饲养的动物(例如,猫、狗等)、牲畜(例如,牛、马、猪、绵羊、山羊等),以及试验动物(例如,小鼠、兔子、大鼠、豚鼠、果蝇、斑马鱼等)。
[0035]如本文使用的,术语“预防(prevent) ”或“预防(preventing) ”指的是排除、避免、消除、防范、制止或妨碍某事发生,尤其是通过预先作用。应该理解的是,除非另外特别指示,当本文使用减少、抑制或预防时,也清楚地公开了另外两个词的使用。
[0036]如本文使用的,术语“经诊断(diagnosed)”意为已经由所属领域的技术人员例如医师进行身体检查,并且发现具有可由本文公开的化合物、组合物或方法诊断或治疗的病况。例如,“经诊断具有不受控制的细胞增殖的病症”意为已经由所属领域的技术人员例如医师进行身体检查,并且发现具有可由可抑制组蛋白赖氨酸脱甲基酶的化合物或组合物诊断或治疗的病况。作为进一步的实例,“经诊断具有抑制组蛋白脱甲基酶的需要”是指已经由所属领域的技术人员例如医师进行身体检查,并且发现具有以组蛋白脱甲基酶失调为特征的病况。这样的一种诊断可为关于病症(例如不受控制的细胞增殖的病症)、癌症等等,如本文所讨论的。例如,术语“经诊断具有抑制组蛋白脱甲基酶活性的需要”是指已经由所属领域的技术人员例如医师进行身体检查,并且发现具有可由组蛋白脱甲基酶活性的抑制诊断或治疗的病况。例如,“经诊断具有治疗与组蛋白脱甲基酶失调相关的不受控制的细胞增殖的一种或多种病症的需要”意为已经由所属领域的技术人员例如医师进行身体检查,并且发现具有与组蛋白脱甲基酶失调相关的不受控制的细胞增殖的一种或多种病症。
[0037]如本文使用的,短语“经鉴定需要治疗病症”诸如此类,指的是根据治疗所述病症的需要而选择受试者。例如,受试者可根据由所属领域的技术人员做出的早期诊断鉴定为具有治疗病症(例如,与组蛋白脱甲基酶活性失调有关的病症)的需要并随后进行所述病症的治疗。在一个方面,预期所述鉴定可由不同于做出诊断的技术人员的技术人员进行。在进一步的方面,还可以预期可以由随后进行施用的人来进行施用。
[0038]如本文使用的,术语“施用(administering)”和“施用(administration)”指的是向受试者提供药物制剂的任何方法。这样的方法对于本领域技术人员来说是众所周知的,包括但不限于口服施用、经皮施用、通过吸入施用、鼻内施用、局部施用、阴道内施用、眼内施用、硬膜内施用、脑内施用、直肠施用、舌下施用、含服施用、尿道内施用和肠胃外施用,包括可注射施用例如静脉内施用、动脉内施用、肌内使用和皮下施用。施用可为连续的或间断的。在很多方面,制剂可治疗性施用;即,施用制剂以治疗现有的疾病或病况。在进一步的多个方面,制剂可以预防性施用,即,施用制剂以预防疾病或病况。
[0039]如本文使用的术 语“接触”指的是使所公开的化合物与细胞、靶受体或其他生物实体以所述化合物可直接地(即,通过与所述靶标自身相互作用)或间接地(即,通过与所述靶标的活性取决于其的另一个分子、辅因子、因子或蛋白质的相互作用)影响所述靶标的活性的方式在一起。
[0040]如本文使用的,术语“有效量”和“有效的量”指的是足以获得所期望的结果或对不希望的病况具有效果的量。例如,“治疗有效量”指的是足以获得所期望的治疗结果或对不希望的症状具有效果、但是通常不足以引起不利的副作用的量。用于任何具体患者的特定的治疗上有效的剂量水平将取决于多种因素包括被治疗的病症和病症的严重程度;所采用的特定组合物;患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食;施用的时间;施用的途径;所用具体化合物的排泄速率;所述治疗的持续时间;与所用具体化合物组合或同时使用的药物以及医药领域中所熟知的类似的因素。例如,本领域技术人员已知的以比获得所期望的治疗效果所需的那些水平低的水平开始化合物的剂量并逐渐增加所述剂量直到获得所期望的效果。如果需要,有效的日剂量可以分成多次剂量进行施用。因此,单剂量组合物可以含有这样的量或其亚份数(submultiple)以构成日剂量。在任意禁忌症的情况下,所述剂量可由个别医师进行调整。剂量可以变化,并且可以以每日一个或多个剂量施用的方式施用一天或数天。可以在文献中找到给定类别的药物产品的适宜剂量的指导。在进一步的多个方面,制剂可以以“预防有效量”施用;即,对于疾病或病况的预防有效的量。
[0041]如本文使用的,“EC5(I”意图指对于50%激动或激活生物学过程或过程的组分包括蛋白质、亚基、细胞器、核糖核蛋白等所需要的物质(例如,化合物或药物)的浓度。在一个方面,EC5tl可指对于50%体内激动或激活所需要的物质的浓度,如本文别处进一步定义的。在进一步的方面,EC50指的是引发基准和最大响应之间的一半的响应的激动剂或激活剂的浓度。
[0042]如本文使用的,“IC5(I”意图指对于50%抑制生物学过程或过程的组分包括蛋白质、亚基、细胞器、核糖核蛋白等所需要的物质(例如,化合物或药物)的浓度。例如,IC50可指对于50%体内抑制或体外测量的抑制所需要的物质的浓度,如本文别处进一步定义的。作为选择,IC50指的是物质的半数最大(50%)抑制浓度(1C)。所述抑制可在细胞系例如AN3CA、BT-20、BT-549、HCT116、HER218、MCF7、MDA-MB-231、MDA-MB-235、MDA-MB-435S、MDA-MB-468、PANC-1、PC-3、SK-N-MC、T-47D和U-87MG中测量。在又进一步的方面,所述抑制在转染突变的或野生的哺乳动物组蛋白脱甲基酶例如LSDl或LSD2的细胞系例如HEK-293或HeLa中测量。
[0043]术语“药学上可接受的”描述了不是生物学的或其他方面不期望的(B卩,不引起不可接受水平的不期望的生物效应或不以有害的方式相互作用)材料。
[0044]如本文使用的,术语“稳定”指的是当经受允许其生产、检测以及在某些方面允许其回收、纯化的条件时不大幅改变并且用于本文公开的一个或多个目的的化合物。
[0045]如本文使用的,术语“衍生物”指的是具有衍生自母体化合物(例如本文公开的化合物)的结构的结构并且其结构与本文公开的那些足够相似并基于该相似度,本领域技术人员预测其表现出与要求专利保护的化合物相同或相似的活性和效用,或者像前体一样,引起与要求专利保护的化合物相同或相似的活性和效用的化合物。示例性的衍生物包括母体化合物的盐、酯、酰胺、酯或酰胺的盐以及N-氧化物。
[0046]如本文使用的,术语“药学上可接受的载体”指的是无菌的水或非水溶液、分散体、悬浮液或乳液以及在使用前即刻用于重构成无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。合适的水和非水载体、稀释剂、溶剂或溶媒的实例包括水、乙醇、多元醇(例如丙三醇、丙二醇、聚乙二醇等等)、羧甲基纤维素及其合适的混合物、植物油(例如橄榄油)以及可注射的有机酯例如油酸乙酯。适当的流动性可通过例如使用包衣材料例如卵磷脂,通过在分散的情况下维持所需要的颗粒尺寸以及通过使用表面活性剂来维持。这些组合物也可包含佐剂例如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。预防微生物的作用可通过包含各种抗菌剂和抗真菌剂例如尼泊金、氯丁醇、苯酚、山梨酸等来确保。还可以期望包括等渗剂例如糖类、氯化钠等。可注射药物形式的延长吸收可通过包含延长吸收的剂例如单硬脂酸铝和明胶而带来。可注射的储库形式通过在可生物降解聚合物例如聚交酯-聚乙交酯、聚(原酸酯)和聚(酸酐)中形成所述药物的微胶囊基质而制得。取决于药物与聚合物的比例和所采用的具体聚合物的性质,可以控制药物释放的速率。储库可注射制剂也可通过使药物包埋于与身体组织相容的脂质体或微乳液中制备。所述可注射制剂可通过例如经过细菌截留过滤器过滤或者在使用前即刻通过以可溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射介质的无菌固体组合物的形式掺入灭菌剂来灭菌。合适的惰性载体可包括糖类例如乳糖。理想地,至少95%重量的活性成分颗粒具有0.01到10微米范围的有效颗粒大小。
[0047]如说明书和结论性的权利要求书中所使用的,化学物质的残基指的是所述化学物质在具体的反应流程中产生的产品或随后的制剂或化学产品的部分,无论该部分是否实际获自所述化学物质。因此,聚酯中的乙二醇残基指的是所述聚酯中的一个或多个-OCH2CH2O-单元,无论乙二醇是否用于制备所述聚酯。类似地,聚酯中的癸二酸残基指的是所述聚酯中的一个或多个-CO (CH2) 8C0-部分,无论该残基是否通过使癸二酸或其酯反应以获得所述聚酯而获得的。
[0048]如本文使用的,术语“取代的”预期包括有机化合物的所有可允许的取代基。在广泛的方面,所述允许的取代基包括有机化合物的非环状和环状、支链和非支链、碳环和杂环以及芳香族和非芳香族取代基。示例性的取代基例如包括下面所述的那些。对于适合的有机化合物而言,所述允许的取代基可为一个或多个并且相同或不同的。为了本公开的目的,杂原子例如氮可具有氢取代基和/或满足杂原子的化合价的本文所述有机化合物的任意允许的取代基。本公开不意图以任何方式受限于有机化合物的允许的取代基。同样地,术语“取代”或“用……取代”包括隐含的附带条件,即该取代符合所取代原子和所述取代基的允许的化合价,并且所述取代导致稳定的化合物,例如不通过例如重排、环化、消除等自发进行转化的化合物。在某些方面,还可以预期,除非清楚地指示相反,单个取代基可进一步任选地被取代(即,进一步被取代或不被取代)。
[0049]在定义各种术语中,本文使用“AU’、“A2”、“A3”和“A4”作为通用符号来表示各种具体的取代基。这些标志可为任意取代基,不限于本文公开的那些,并且当它们在一种情况下被定义为某些取代基时,它们在另一种情况下可被定义为另一些取代基。
[0050]如本文使用的术语“烷基”为I到24个碳原子的支链或非支链的饱和烃基,例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戍基、异戍基、仲戍基、新戍基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、二十烷基、二十四烷基等。所述烷基可为环状或非环状。所述烷基可为支链或非支链。所述烷基也可为取代的或非取代的。例如,所述烷基可用一个或多个基团包括但不限于烷基、环烷基、烷氧基、氨基、醚基、卤化物、羟基、硝基、甲硅烷基、硫-氧代或巯基取代,如本文所述。“低级烷”基为含有一个到六个(例如,一个到四个)碳原子的烷基。
[0051]例如,“C1-C3烷基”可选自甲基、乙基、正丙基、异丙基和环丙基,或者选自其子集。在某些方面,所述“C1-C3烷基”可可选地被进一步取代。作为进一步的实例,“C1-C4烷基”可选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和环丁基,或选自其子集。在某些方面,所述“C1-C4烷基”可可选地被进一步取代。作为进一步的实例,“C1-C6烷基”可选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丁基、正戍基、异戍基、仲戍基、叔戍基、新戍基、环戍基、正己基、异己基、3_甲基戍烧、2,3-二甲基丁烷、新己烷和环己烷,或者选自其子集。在某些方面,所述“C1-C6烷基”可可选地被进一步取代。作为进一步的实例,“C1-C8烷基”可选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、环戊基、正己基、异己基、3-甲基戊烷、2,3-二甲基丁烷、新己烷、环己烷、庚烷、环庚烷、辛烷和环辛烷,或者选自其子集。在某些方面,所述“C1-C8烷基”可可选地被进一步取代。作为进一步的实例,“C1-C12烷基”可选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、环戊基、正己基、异己基、3-甲基戊烷、2,3- 二甲基丁烷、新己烷、环己烷、庚烷、环庚烷、辛烷、环辛烷、壬烷、环壬烷、癸烷、环癸烷、十一烷、环十一烷、十二烷和环十二烷,或者选自其子集。在某些方面,所述“C1-C12烷基”可可选地被进一步取代。
[0052]在通篇说明书中,“烷基”通常用于指未被取代的烷基和取代的烷基两者;然而,取代的烷基在本文也可通过指出所述烷基上的具体取代基而特别提及。例如,术语“卤代烷基(halogenated alkxy)”或“齒烷基(haloalkyl)”特指用一个或多个卤素例如氟、氯、溴或碘取代的烷基。术语“烷氧基烷基”特指用一个或多个如以下所述的烷氧基取代的烷基。术语“烷基氨基”特指用一个或多个如以下所述的氨基等取代的烷基。当在一个例子中使用“烷基”而在另一个例子中使用具体术语例如“烷基醇”时,并非意味着术语“烷基”不指代具体术语例如“烷基醇”等。
[0053]这种做法也适用于本文所述其它基团。也就是说,当术语例如“环烷基”指未被取代的和取代的环烷基部分时,取代的部分也可在本文中被另外特别指明;例如,具体的取代的环烷基可被称为例如“烷基环烷基”。同样地,取代的烷氧基可被特别地称为例如“卤代烷氧基”,具体的取代的烯基可为例如“烯基醇”等。同样,使用通用术语例如“环烷基”和具体术语例如“烷基环烷基”的做法并不意味着所述通用术语不再包括所述具体术语。
[0054]如本文使用的术语“环烷基”为由至少三个碳原子组成的非芳香碳基环。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片基等。术语“杂环烷基”为如上文所定义的环烷基的一种,并且被包括在术语“环烷基”的含义之内,其中所述环的至少一个碳原子被杂原子例如但不限于氮、氧、硫或磷所取代。所述环烷基和杂环烷基可为取代的或非取代的。所述环烷基和杂环烷基可用一个或多个如本文所述的基团包括但不限于烷基、环烷基、烷氧基、氨 基、醚、卤素、羟基、硝基、甲硅烷基、硫-氧代、腈、磺胺或硫醇取代。
[0055]如本文使用的术语“聚亚烷基”为具有两个或更多相互连接的CH2基团的基团。聚亚烷基可由式一(CH2) a—表示,其中” a ”为2至500的整数。
[0056]如本文使用的术语“烷氧基(alkoxy)”和“烷氧基(alkoxyl)”指的是通过醚键结合的烷基或环烷基;也就是说,“烷氧基”可被定义为一0A1,其中A1为如上文定义的烷基或环烷基。“烷氧基”也包括如刚才所述的烷氧基的聚合物;也就是说,烷氧基可为聚醚例如一OA1-OA2或者一0A1— (0A2) a—0A3,其中” a”为I至200的整数并且A1、A2和A3为烷基和/或环烷基。
[0057]如本文使用的术语“烯基”为具有包含至少一个碳-碳双键的结构式的2到24个碳原子的烃基。不对称结构例如(A1A2)C=C(A3Ai)意图包括E和Z同分异构体。这在其中存在不对称烯烃的本文结构式中是可以推测的,或者其可通过键符号C=C明确地指示。所述烯基可用一个或多个如本文所述的基团包括但不限于烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛基、氨基、羧酸、酯、醚、卤素、羟基、酮、叠氮化物、硝基、甲硅烷基、硫-氧代、腈、磺胺或硫醇取代。
[0058]如本文使用的术语“环烯基”为由至少三个碳原子组成并包含至少一个碳-碳双键即C=C的非芳香碳基环。环烯基的实例包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、降冰片烯基等。术语“杂环烯基”为如上文定义的环烯基的一种,并且被包括在术语“环烯基”的含义内,其中所述环的至少一个碳原子被杂原子例如但不限于氮、氧、硫或磷所取代。所述环烯基和杂环烯基可为取代的或非取代的。所述环烯基和杂环烯基可用一个或多个如本文所述的基团包括但不限于烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醒基、氣基、竣酸、酷、酿、卤素、羟基、丽、置氣化物、硝基、甲硅烷基、硫-氧代、腈、磺胺或硫醇取代。
[0059]如本文使用的术语“炔基”为具有包含至少一个碳-碳三键的结构式的2到24个碳原子的烃基。所述炔基可为非取代的或用一个或多个如本文所述的基团包括但不限于烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醒基、氣基、竣酸、酷、酿、齒素、羟基、酮、叠氮化物、硝基、甲硅烷基、硫-氧代、腈、磺胺或硫醇取代。
[0060]如本文使用的术语“环炔基”为由至少七个碳原子组成并且包含至少一个碳-碳三键非芳香碳基环。环炔基的实例包括但不限于环庚炔基、环辛炔基、环壬炔基等。术语“杂环炔基”为如上文定义的环炔基的一种,并且被包括在术语“环炔基”的含义内,其中所述环的至少一个碳原子用杂原子例如但不限于氮、氧、硫或磷取代。所述环炔基和杂环炔基可为取代的或非取代的。所述环炔基和杂环炔基可用一个或多个如本文所述的基团包括但不限于烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醒基、氣基、竣酸、酷、醚、卤素、羟基、酮、叠氮化物、硝基、甲硅烷基、硫-氧代、腈、磺胺或硫醇取代。
[0061]如本文使用的术语“芳基”为包含任何碳基芳香基团,包括但不限于苯、萘、苯基、联苯基、苯氧基苯等。术语“芳基”也包括“杂芳基”,其被定义为包含芳香基、有至少一个杂原子掺入所述芳香基的环的基团。杂原子的实例包括但不限于氮、氧、硫和磷。同样地,术语“非杂芳基”,其也包括在术语“芳基”中,定义为包含不含杂原子的芳香基的基团。所述芳基可为取代的或非取代的。所述芳基可用一个或多个如本文所述的基团包括但不限于烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醒基、氣基、竣酸、酷、酿、齒素、羟基、酮、叠氮化物、硝基、甲硅烷基、硫-氧代、腈、磺胺或硫醇取代。术语“联芳基”为芳基的具体类型并且被包括在“芳基”的定义中。联芳基指的是通过稠环结构结合在一起的两个芳基,如在萘中,或通过一个或多个碳-碳键连接在一起的两个芳基,如在联苯中。
[0062]如本文使用的术语“醛”由式一C(O)H表示。整篇说明书中,“C(0)”为羰基即C=O的简写形式。
[0063]如本文使用的术语“胺”或“氨基”由式一NA1A2表示,其中A1和A2可独立地为氢或如本文所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。
[0064]如本文使用的术语“烷基氨基”由式一NH(_烷基)表示,其中烷基为本文所述的。代表性的实例包括但不限于甲基氣基、乙基氣基、丙基氣基、异丙基氣基、丁基氣基、异丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基、异戊基氨基、叔戊基氨基、己基氨基等。
[0065]如本文使用的术语“二烷基氨基”由式表示一N(_烷基)2,其中烷基如本文所述。代表性的实例包括但不限于二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二异丙基氨基、二丁基氨基、二异丁基氨基、二 (仲丁基)氨基、二 (叔丁基)氨基、二戊基氨基、二异戊基氨基、二 (叔戍基)氛基、二己基氛基、N-乙基-N-甲基氛基、N-甲基-N-丙基氛基、N-乙基-N-丙基氛基等。
[0066]如本文使用的术语“羧酸”由式一C(O)OH表示。
[0067]如本文使用的术语“酯”由式一OC(O)A1或一C(O)OA1表示,其中A1可为如本文所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。如本文使用的术语“聚酷”由式一 (A1O (O) C-A2-C (O) O) a—或者一 (A1O (O) C-A2-OC (O)) a—表示,其中 A1 和 A2 可独立地为本文所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基并且“a”为I到500的整数。“聚酯”是用于描述通过具有至少两个羧酸基团的化合物与具有至少两个羟基基团的化合物之间的反应产生的基团的术语。
[0068]如本文使用的术语“醚”由式A1OA2表示,其中A1和A2可以独立地为本文所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。如本文所用的术语“聚醚”由式一(A1O-A2O) a—表示,其中A1和A2可以独立地为本文所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基,并且“a”为I到500的整数。聚醚基团的实例包括聚环氧乙烷、聚环氧丙烷和聚环氧丁烷。
[0069]如本文使用的“卤素(halogen)”、“卤素(halide)”和“卤代(halo)”指的是卤素氟、氯、溴和碘。在多个方面,还可以预期,卤素可选自氟代、氯代、溴代和碘代。例如,卤素可选自氟代、氯代和溴代。作为进一步的实例,卤素可选自氟代和氯代。作为进一步的实例,卤素可选自氯代和溴代。作为进一步的实例,卤素可选自溴代和碘代。作为进一步的实例,卤素可选自氯代、溴代和碘代。在一个方面,卤素可为氟代。在进一步的方面,卤素可为氯代。在进一步的方面,卤素为溴代。在又进一步的方面,卤素为碘代。
[0070]在某些方面,还可以预期,拟卤素(例如,三氟甲烷磺酸、甲磺酸、甲苯磺酸、对溴苯磺酸等)可用于代替卤素。例如,在某些方面,卤素可由拟卤素代替。作为进一步的实例,拟卤素可选自三氟甲烷磺酸、甲磺酸、甲苯磺酸和对溴苯磺酸。在一个方面,拟卤素为三氟甲烷磺酸。在进一步的方面,拟卤素为甲磺酸。在进一步的方面,拟卤素为甲苯磺酸。在进一步的方面,拟卤素为对溴苯磺酸。
[0071]如本文使用的术语“杂环”指的是单环和多环芳环或非芳环体系,其中至少一个环成员不是碳。杂环包括氮杂环丁烷、二氧六环、呋喃、咪唑、异噻唑、异恶唑、吗啉、恶唑、恶唑(包括1,2,3-恶二唑、1,2,5-恶二唑和1,3,4-恶二唑)、哌嗪、哌啶、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡唆、嘧唆、吡咯、吡咯烷、四氢呋喃、四氢吡喃、四嗪(包括1,2,4,5-四嗪)、四唑(包括I, 2,3,4-四唑和I, 2,4,5-四唑)、噻二唑(包括I, 2,3-噻二唑、1,2,5-噻二唑和I, 3,4-噻二唑)、噻唑、噻吩、三嗪(包括1,3,5-三嗪和1,2,4-三嗪)、三唑(包括1,2,3-三唑、1,3,4-三唑)等。
[0072]如本文使用的术语“羟基”由式一OH表示。
[0073]如本文使用的术语“酮”由式A1C(O)A2表示,其中A1和A2可独立地为如本文所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。
[0074]如本文使用的术语“叠氮化物”由式一N3表示。
[0075]如本文使用的术语“硝基”由式一NO2表示。
[0076]如本文使用的术语“腈”由式一CN表示。
[0077]如本文使用的术语“甲硅烷基”由式+SiA1A2A3表示,其中A1、A2和A3可独立地为氢或如本文所述的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。
[0078]如本文使用的术语“硫_ 氧代”由式一S (O) A1、一S (O) 2A\—OS (O) 2A:或一OS (O) ^OA1表示,其中A1可为氢或如本文所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。整篇说明书中,“S(0)”为S=O的简写形式。本文使用的术语“磺酰基”指的是由式一S (O) 2A:表不的硫_氧代基,其中A1可为氧或如本文所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、块基、环炔基、芳基或杂芳基。本文使用的术语“砜”由式A1S(O)2A2表示,其中A1和A2可独立地为如本文所述烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。如本文使用的术语“亚砜”由式A1S(O)A2表示,其中A1和A2可独立地为如本文所述烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。
[0079]如本文使用的术语“硫醇”由式一SH表示。
[0080]如本文使用的“!?1”、“!?2”、“!?3”、“!^”(其中η为整数)可独立地具有一个或多个上
文列出的基团。例如,如果R1为直链烷基,那么所述烷基的一个氢原子可任选地用羟基、烷氧基、烷基、卤素等取代。取决于所选择的基团,第一基团可并入第二基团内,或者,作为选择,所述第一基团可悬垂(即,连接)于所述第二基团。例如,短语“包含氨基的烷基”,所述氨基可并入所述烷基的主链内。作为选择,所述氨基可连接到所述烷基的主链。所选择基团的性质将决定所述第一基团是嵌入或连接到所述第二基团。
[0081]如本文所述,本发明的化合物可包含“任选取代的”基团。通常,术语“取代的”,无论是否在前面加上术语“任选”,都意为指定基团的一个或多个氢被替换为合适的取代基。除非另有指示,“任选取代的”基团可在所述基团的每个可取代的位置具有合适的取代基,并且当任何给定结构中一个以上的位置可被选自指定的基团的一个以上取代基取代时,每个位置的所述取代基可相同或不同。本发明预期,取代基的组合优选导致稳定的或化学上可行的化合物的形成的那些。在某些方面,还可以预期,除非清楚地指示相反,单个取代基可进一步任选地被取代(即,进一步被取代或不被取代)。
[0082]在“任选取代的”基团的可取代碳原子上的合适的单价取代基独立地为卤素;-(CH2) 0 _4R0 ; - (CH2)0^4ORo「0(CH2)0_4Ro,- O - (CH2) 0 _ 4C (O) OR0 ; - (CH2)0^4CH(ORo)2 ;-(CH2)0^4SRo ;可用 R° 取代的-(CH2)0^4Ph ;可用 R° 取代的-(CH2)0_40(CH2)0_;可用 R0 取代的-CH=CHPh ;可用 R° 取代的-(CH2)q_40(CH2)q_「吡啶基;-NO2 ;-CN;-N3 ;-(CH2)0-4N (RO) 2 ; - (CH2) O _ 4N (RO) C(O)R0 ; - N (R0) C(S)R0 ; - (CH2) 0 _ 4N (R。)C (0) NR02 ; -N (R。)C (S)NR02 ; - (CH2) o _ 4N (IT) C (0) OR0 ; - N (R。) N (R。)C (0) R0 ; -N (R。) N (R。)C (0) NR02 ; -N (R。) N (R。)C (0)OR0 ; - (CH2) 0_4C (O)R0 ; -C(S)R0 ; - (CH2) 0 _ 4C (0) OR0 ; - (CH2) 0 _ 4C (0) SR。; - (CH2) Q _ 4C (0)OSiR03 ; - (CH2)0^4OC (0) R0 ; - OC(O) (CH2)0^4SR -,SC (S) SR0 ; - (CH2) 0_4SC (O)R0 ; - (CH2)0-4C (O)NR02 ; -C(S)NR02 ; -C(S)SR0 ; - SC(S) SR0, -(CH2)0^4OC(0)NR02 ;-C (O)N(OR0) R0 ; - C(O)C(O)R0 ; - C (0) CH2C (0) R0 ; - C (NOR0) R0 ; - (CH2) ? _ 4SSR° ; - (CH2) ? _ 4S (0) 2R° ; - (CH2) 0 _4S (0) 20R° ; - (CH2)0^4OS(O)2Ro ; -S(O)2NR02 ;-(CH2) 0_4S (0) R0 ;-N (R0)S(O) 2NR°2 ; - N (R0)S (0) 2R° ; - N(OR0) R。; - C (NH) NR02 ; - P (0) 2R° ;_P (0) R02「OP (0) R02 ; - OP (0) (OR0) 2 ;SiR°3 ;-((V4直链或支链烯烃)0-N(R°)2 ;或者-((:1_4直链或支链&11^16116)(:(0)0-叭102,其中,每个R°可按下文定义的被取代并且独立地为氢,C1I脂肪族,-CH2Ph, -O(CH2)tl-1Ph,-CH2-(5-6元杂芳环),或者5 - 6元饱和、部分不饱和或者具有独立地选自氮、氧或硫的
0-4个杂原子的芳环,或者,尽管上文定义,但是两个独立出现的R°,连同介于它们中间的原子,形成3-12元饱和的、部分饱和的或者具有独立地选自氮、氧或硫的0-4个杂原子的芳基单环或双环,其可按下文定义的被取代。
[0083]R0 (或者由两个独立出现的R°连同介于它们中间的原子形成的环)上的合适的单价取代基独立地为卤素,—(CH2)0_2R.,- (haloR.),- (CH2)ο-20H, - (CH2)0_20R.,-(CH2)0-2CH (OR^)2「0(haloR.),-CN, -N3, - (CH2)0 - 2C (O)R*, - (CH2) 0 - 2C (0) OH, - (CH2)0-2C (0) OR*, - (CH2) o - 2SR.,- (CH2) o - 2SH,- (CH2) 0 - 2NH2,- (CH2) 0 - 2NHR.,- (CH2) 0 -2NR*2, -NO2, -SiRe3, -OSiR',-C(O)SR.,- (C1 - 4直链或支链烯烃)C(O)OR.或者-SSR.,其中每个Re为非取代的或者当前面有“卤基”时为仅被一个或多个卤素取代的,并且独立地选自C1 - 4脂肪族、-CH2PK -O(CH2)0-1Ph或者5-6元饱和的、或部分不饱和的或者具有独立地选自氮、氧或硫的0-4个杂原子的芳环。R°的饱和碳原子上的合适的二价取代基包括=0和=S ο
[0084]“任选取代的”基团的饱和碳原子上的合适的二价取代基包括以下:=0、=S、=NNR*2、=NNHC (O) R*, =NNHC (O) OR*、=NNHS (O) 2R*、=NR*、=NOR*、- O (C (R*2)) 2 - 30 -或者-S (C (R*2)) 2 -3S -,其中,每个独立出现的R*选自氢、可按下文定义的被取代的C1 _6脂肪族、或者非取代的5-6元饱和的、部分不饱和的或者具有独立地选自氮、氧或硫的0-4个杂原子的芳环。结合“任选取代的”基团的邻位可取代碳的合适的二价取代基包括:-O(CIf2)2 - 30 -,其中每个独立出现的R*选自氢、可按下文定义的被取代的C1 - 6脂肪族、或者非取代的5-6元饱和的、部分不饱和的或者具有独立地选自氮、氧或硫的0-4个杂原子的芳环。
[0085]R*的脂族基团上的合适的取代基包括氢、-Re、-(haloR.)、-OH、-OR.、-0(haloR.)、-CN、_C(0)0H、-C(O)OR*.-NH2, -NHR.、-NRe2 或者-NO2,其中,每个 R.为非取代的或者当前面有“卤基”时为仅被一个或多个卤素取代的,并且独立地为C1 - 4脂肪族、-CH2PK - O(CH2)C^1Ph或者5-6元饱和的、部分不饱和的或者具有独立地选自氮、氧或硫的0-4个杂原子的芳环。
[0086]“任选取代的”基团的可取代的氮上的合适的取代基包括—R' NR+,.C(O)Rt, ^ C(O)ORt, ^C(O)C(O)R' C(O)Cl I2C(O)Rt、-S(0):R:、-
-C(S)NRt2, -C(NH)NR12或者-N(Rt)S(O)2Rt,其中每个Rf独立地为氢、可按下文定
义的被取代的C1 - 6脂肪族、非取代的-OPh、或者非取代的5-6元饱和的、部分不饱和的或者具有独立地选自氮、氧或硫的0-4个杂原子的芳环,或者尽管上文定义,但是两个独立出现的:Rt5连同介于它们中间的原子,形成非取代的3-12元饱和的、部分饱和的或者具有独立地选自氮、氧或硫的0-4个杂原子的芳基单环或双环。
[0087]Rt的脂肪族基团上的合适的取代基独立地为氢、-RV-(卤基Re)、-OH、-OR.、-0(卤基R.)、- CN、-C(0)0H、-C(O)OR.、-NH2, - NHR.、- NRe2 或-NO2,其中,每个Re为非取代的或者当前面有“卤基”时为仅被一个或多个卤素取代的,并且独立地为C1 - 4脂肪族、-CH2PK -O(CH2)0- fh或者5-6元饱和的、部分不饱和的或具有独立地选自氮、氧或硫的0-4个杂原子的芳环。
[0088]术语“离去基团”指的是具有吸电子能力的原子(原子的基团),其可连同其成键电子一起被置换成为稳定物质。合适的离去基团的实例包括卤化物(包括氯代、溴代和碘代)和拟卤化物(磺酸酯)(包括三氟甲烷磺酸酯、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯和对溴苯磺酸酯)。还可以预期,羟基基团可通过光延反应(Mitsunobu reaction)转化为离去基团。
[0089]术语“可水解基团(hydrolysablegroup)” 和“可水解基团(hydrolysablemoiety)”指的是能够进行水解(例如在碱性或酸性条件下)的功能基团。可水解残基的实例包括(但没有限制)酸性卤化物、活化的羧酸和本领域中已知的各种保护基团(例如,参见Protective Groups in Organic Synthesis, T.W.Greene, P.G.M.Wutsj Wiley-1nterscience,1999)0
[0090]术语“保护基团”意为保护化合物的一个或多个功能基团使产生指定化合物的受保护的衍生物的基团。举例来说,可被保护的功能基团包括氨基、羟基等。保护基团为本领域技术人员所熟知的,例如,在T.W.Greene and G.M.ffuts, Protective Groups in OrganicSynthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999中以及其中引用的参考文献中有描述。
[0091]术语“氨基保护基团”意为适用于阻止氨基基团上发生不想要的反应的保护基团,包括但不限于二碳酸二叔丁酯(B0C)、三苯甲基(Tr)、苄氧羰基(Cbz)、9-种氨基带有芴甲氧羰基(FM0C)、甲酰基、三甲基硅烷基(TMS)、叔丁基二甲基氯硅烷(TBS)、苄基、对甲氧苯甲基、对氟苄基、对氯苄基、对溴苄基、二苯甲基萘甲基、四氢吡喃(THP)等。
[0092]术语“羟基保护基团”意为适用于阻止羟基基团上发生不想要的反应的保护基团。代表性的羟基保护基团包括但不限于甲硅烷基,包括三(1-6C)烷基甲硅烷基,例如三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等;酯类(酰基),包括(1-6C)烷酰基,例如甲酰基、乙酰基等;芳基甲基,例如苄基(Bn)、对甲氧苯甲基(PMB)、9_ 荷基甲基(Fm)、二苯甲基(diphenyImethyI) (二苯甲基(benzhydryl), DPM)、四氧批喃(THP)、甲氧基甲基(MOM)、甲硫基甲基(MTM)、苄氧基甲基(BOM)等。
[0093]术语“有机残基”定义含碳残基,即包含至少一个碳原子的残基,并且包括但不限于含碳基团、残基或本文以上所定义的基团(radical)。有机残基可含有各种杂原子,或者通过杂原子(包括氧、氮、硫、磷等)键合到另一个分子。有机残基的实例包括但不限于烷基或取代的烷基、烷氧基或取代的烷氧基、单或~取代的氣基、酸胺基等。有机残基可优选包含I到18个碳原子、I到15个碳原子、I到12个碳原子、I到8个碳原子、I到6个碳原子或者I到4个碳原子。在进一步的方面,有机残基可包含2到18个碳原子、2到15个碳原子、2到12个碳原子、2到8个碳原子、2到4个碳原子或者2到4个碳原子。
[0094]术语“残基”的非常接近的同义词为术语“基团”,其如说明书和和最后的权利要求书中所使用的,指的是本文所述分子的片段、基团或亚结构,无论如何制备该分子。例如,具体化合物中的2,4-噻唑烷二酮基团具有结构:
[0095]
【权利要求】
1.一种具有由下式表示的结构的化合物:
2.如权利要求1所述的化合物,其中,R5选自:
3.—种药物组合物,包含治疗上有效量的权利要求1所述化合物和药学上可接受的载体。
4.一种用于治疗哺乳动物中不受控制的细胞增殖的病症的方法,所述方法包括向所述哺乳动物施用有效量的权利要求1所述化合物的步骤。
5.一种用于降低哺乳动物中组蛋白脱甲基酶活性的方法,所述方法包括向所述哺乳动物施用有效量的权利要求1所述化合物的步骤。
6.一种选 自由以下组成的组的化合物:
7.—种药物组合物,包含治疗上有效量的权利要求6所述的化合物和药学上可接受的载体。
8.一种用于治疗哺乳动物中不受控制的细胞增殖的病症的方法,所述方法包括向所述哺乳动物施用有效量的权利要求6所述化合物的步骤。
9.一种具有由下式表示的结构的化合物:
10.一种药物组合物,包含治疗上有效量的权利要求9所述化合物和药学上可接受的载体。
11.一种用于治疗哺乳动物中不受控制的细胞增殖的病症的方法,所述方法包括向所述哺乳动物施用有效量的权利要求9所述化合物的步骤。
12.—种具有由下式表示的结构的化合物:
13.一种药物组合物,包含治疗上有效量的权利要求12所述化合物和药学上可接受的载体。
14.一种用于治疗哺乳动物中不受控制的细胞增殖的病症的方法,所述方法包括向所述哺乳动物施用有效量的权利要求12所述化合物的步骤。
15.—种具有由下式表示的结构的化合物:
16.一种药物组合物,包含治疗上有效量的权利要求15所述化合物和药学上可接受的载体。
17.一种用于治疗哺乳动物中不受控制的细胞增殖的病症的方法,所述方法包括向所述哺乳动物施用有效量的权利要求15所述化合物的步骤。
【文档编号】C07C241/00GK103929960SQ201280050736
【公开日】2014年7月16日 申请日期:2012年8月15日 优先权日:2011年8月15日
【发明者】哈里普拉萨德·梵卡亚拉帕提, 文卡塔斯瓦米·索尔那, 史蒂夫·L·华纳, 大卫·J·比尔斯, 苏尼尔·沙玛, 布雷特·史蒂芬斯 申请人:犹他大学研究基金会
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