作为包括肝细胞癌在内的癌症的抑制剂和作为肝炎病毒复制抑制剂的取代的氨基噻唑的制作方法
【专利摘要】本发明提供了包含取代的氨基噻唑衍生物的药物组合物。所述取代的氨基噻唑衍生物在与细胞生长失调相关的疾病治疗中具有疾病改良作用。此类疾病包括诸如肝细胞癌的癌症和肝炎病毒的病毒感染。
【专利说明】作为包括肝细胞癌在内的癌症的抑制剂和作为肝炎病毒复制抑制剂的取代的氨基噻唑
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2011年10月4日提交的美国临时专利申请N0.61542907的权益，该临时申请通过引用整体并入本文。
发明领域
[0003]本发明描述了用于治疗癌症(包括原发性肝癌、肝细胞癌和胆管癌)和用于治疗病毒性肝炎感染(包括但不限于甲型肝炎病毒感染、乙型肝炎病毒感染、丙型肝炎病毒感染、丁型肝炎病毒感染和戊型肝炎病毒感染)以及其它感染肝脏的病毒物种的化合物和方法。
[0004]发明背景
[0005]目前在美国，原发性肝癌是男性中因癌症死亡的第五位最常见病因，而在女性中则是第九位最常见病因，并且患病人数逐年增加。最近的数据表明，在2008年估计有21，370例肝癌和胆管癌的新发病例，其中大多数是肝细胞癌(HCC)，有18，410例死亡(Institute, N.C., SEER Cancer Statistics Review, 1975-2005, Ries LAG,等，编辑，2008)。在世界范围内，该病是第四位最常见的癌症，在2008年报告了大约663，00例致死病例；基于目前的趋势和基准模型，预期发病率在2015年将上升至756，000例，并在2030年上升至 955，000 例(Mathers, C.D.和 D.Loncar, Projections of global mortalityand burden of disease from2002to2030.PLoS Med, 2006.3, 11, p.e442.) ? 尽管肝癌在美国相对少见，但该病的发病率已经在过去的20年间一直在升高，部分由于慢性丙型肝炎(一个主要原因)(Caldwell, S.和 S.H.Park, The epidemiology of hepatocellularcancer: from the perspectives of public health problem to tumor biology.JGastroenterol, 2009.44 增刊 19:第 96-101 页。El-Serag, H.B.，等，The continuingincrease in the incidence of hepatocellular carcinoma in the United States:anupdate.ANN Intern Med, 2003.139 (10):第817-23页)以及乙型肝炎和黄曲霉毒素暴露的病例增多。
[0006]长期以来需要调节疾病和有效治疗患有原发性肝癌(包括但不限于肝细胞癌、肝母细胞瘤和胆管癌)的患者的新药。当前明确需要调节疾病和有效治疗肝炎病毒感染患者的新治疗剂。本发明满足了对调节疾病和有效治疗患有原发性肝癌和肝细胞癌的患者的新药的需要。因为本发明靶向已证明支持肝脏中病毒感染的细胞类型，本发明还满足了对新颖抗病毒药物的需要，所述药物可调节疾病和有效治疗感染甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒和戊型肝炎病毒以及其它感染肝脏的病毒物种的患者。
[0007]发明概述
[0008]本发明涉及新颖的取代的氨基噻唑，即式⑴的化合物，
[0009]
【权利要求】
1.一种化合物，其具有式(I):
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是氢、C1-C9直链烷基、异丙基、环己基、溴、氰基、
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R2是氢、甲基、异丙基、叔丁基、苄基或
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中Ar1是苯基、
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中Ar2是苯基、
6.根据权利要求1所述的化合物，其是: 4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-4-基)噻唑-2-胺； 4- (6-溴吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺； 4- (4-甲基吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺； 4- (3，5- 二甲基吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺； 6- (2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-4-基)吡啶-2-醇； N-(嘧啶-2-基)-4-(喹啉-2-基)噻唑-2-胺； N- (5-氯嘧啶-2-基)-4-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺； N- (5-溴嘧啶-2-基)-4-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺； N- (4-甲基嘧啶-2-基)-4-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺: 4-(吡啶-2-基)-N-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)噻唑-2-胺； 6-甲基-N- (4-(吡啶-2-基)噻唑-2-基)苯并[d]噻唑-2-胺； 5-甲基-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺； 5-乙基-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺； 5-异丙基-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺； 5-戊基-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺； 5-环己基-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；5-壬基-4- (吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺； N-异丙基-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺； N-甲基-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺； N-苄基-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺； 2- ((4-(吡啶-2-基)噻唑-2-基)(嘧啶-2-基)氨基)乙醇； 5-溴-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺； (4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-基)甲醇； (4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-基)甲基乙酸酯； (4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-基)甲基丁酸酯； 4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-甲酸乙酯； 4-(4-甲基吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-甲酸乙酯； 4-(6-甲基吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-甲酸乙酯； 2-((4-甲基嘧啶-2-基)氨基)-4-(吡啶-2-基)噻唑-5-甲酸乙酯； 4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-羧酸； 4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-甲酸甲酯； 2-(叔-丁基(嘧啶-2-基)氨基)-4-(吡啶-2-基)噻唑-5-甲酸叔丁酯； 4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-甲酰胺； N-甲基-4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-甲酰胺； N-苄基-4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-甲酰胺； 24-(4-(((2,4-二氨基蝶啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)苯甲酰氨基)-1，21-二氧代-1- (4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-基)-5，8，11，14，17-五氧杂-2，20- 二氮杂二十五烷-25-酸； N-(31-氧代-35-((3aS，4S，6aR)-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3，4_d]咪唑-4-基)-3, 6，9，12，15，18，21，24，27-九氧杂-30-氮杂正三十五烷基)-4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-甲酰胺； 4-吡啶-2-基-2-(嘧啶-2-基氨基)-噻唑-5-腈； 及其药学上可接受的形式。
7.一种组合物，其包含有效量的至少一种根据权利要求1所述的化合物。
8.根据权利要求7所述的组合物，其还包含至少一种赋形剂。
9.根据权利要求8所述的组合物，其中所述至少一种化合物为至少一个选自以下的成员: 4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-4-基)噻唑-2-胺； 4-(6-溴吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺； 4-(4-甲基吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺； 4-(3，5- 二甲基吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺； 6-(2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-4-基)吡啶-2-醇； N-(嘧啶-2-基)-4-(喹啉-2-基)噻唑-2-胺； N- (5-氯嘧啶-2-基)-4-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺； N- (5-溴嘧啶-2-基)-4-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺；N- (4-甲基嘧啶-2-基)-4-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺: 4-(吡啶-2-基)-N-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)噻唑-2-胺； 6-甲基-N- (4-(吡啶-2-基)噻唑-2-基)苯并[d]噻唑-2-胺； 5-甲基-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺； 5-乙基-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺； 5-异丙基-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺； 5-戊基-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺； 5-环己基-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺； 5-壬基-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺； N-异丙基-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺； N-甲基-4-(吡啶- 2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺； N-苄基-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺； 2- ((4-(吡啶-2-基)噻唑-2-基)(嘧啶-2-基)氨基)乙醇； 5-溴-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺； (4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-基)甲醇； (4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-基)甲基乙酸酯； (4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-基)甲基丁酸酯； 4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-甲酸乙酯； 4-(4-甲基吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-甲酸乙酯； 4-(6-甲基吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-甲酸乙酯； 2-((4-甲基嘧啶-2-基)氨基)-4-(吡啶-2-基)噻唑-5-甲酸乙酯； 4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-羧酸； 4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-甲酸甲酯； 2-(叔-丁基(嘧啶-2-基)氨基)-4-(吡啶-2-基)噻唑-5-甲酸叔丁酯； 4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-甲酰胺； N-甲基-4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-甲酰胺； N-苄基-4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-甲酰胺； 24-(4-(((2,4-二氨基蝶啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)苯甲酰氨基)-1，21-二氧代-1- (4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-基)-5，8，11，14，17-五氧杂-2，20- 二氮杂二十五烷-25-酸； N-(31-氧代-35-((3aS，4S，6aR)-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3，4_d]咪唑-4-基)-3, 6，9，12，15，18，21，24，27-九氧杂-30-氮杂正三十五烷基)-4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-甲酰胺； 4-吡啶-2-基-2-(嘧啶-2-基氨基)-噻唑-5-腈 及其药学上可接受的形式。
10.根据权利要求8所述的组合物，其中所述至少一种化合物为至少一个选自以下的成员: 4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-4-基)噻唑-2-胺； 4-(6-溴吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
11.一种治疗与细胞生长失调相关的疾病的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的至少一种所述式(I)化合物以治疗所述疾病，
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述至少一种化合物为至少一个选自以下的成员 4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺； N, 4- 二苯基噻唑-2-胺；
13.根据权利要求11所述的方法，其中所述至少一种化合物以还包含至少一种赋形剂的组合物的形式施用。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述至少一种化合物为至少一个选自以下的成员 4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺； N, 4- 二苯基噻唑-2-胺； N-苯基-4-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺； 4-苯基-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺； N，4- 二(吡啶-2-基)噻唑-2-胺； 4-(吡啶-3-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺； 4-(吡啶-4-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺； N-(吡嗪-2-基)-4-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺； 4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-4-基)噻唑-2-胺； 4-(6-溴吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺； 4-(4-甲基吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺； 4-(3，5- 二甲基吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺； 6-(2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-4-基)吡啶-2-醇； N-(嘧啶-2-基)-4-(喹啉-2-基)噻唑-2-胺； N- (5-氯嘧啶-2-基)-4-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺； N- (5-溴嘧啶-2-基)-4-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺； N- (4-甲基嘧啶-2-基)-4-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺: 4-(吡啶-2-基)-N-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)噻唑-2-胺； 6-甲基-N- (4-(吡啶-2-基)噻唑-2-基)苯并[d]噻唑-2-胺； 5-甲基-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺； 5-乙基-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺； 5-异丙基-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺； 5-戊基-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
15.根据权利要求11所述的方法，其中所述与细胞生长失调相关的疾病是癌症。
16.根据权利要求11所述的方法，其中所述与细胞生长失调相关的疾病是肝细胞癌。
17.根据权利要求11所述的方法，其中所述与细胞生长失调相关的疾病是原发性肝癌。
18.根据权利要求11所述的方法，其中所述与细胞生长失调相关的疾病是肝母细胞瘤。
19.根据权利要求11所述的方法，其中所述与细胞生长失调相关的疾病是乳腺癌。
20.根据权利要求11所述的方法，其中所述与细胞生长失调相关的疾病是卵巢癌。
21.根据权利要求11所述的方法，其中所述与细胞生长失调相关的疾病是肺癌。
22.根据权利要求11所述的方法，其中所述与细胞生长失调相关的疾病是白血病。
23.根据权利要求11所述的方法，其中所述与细胞生长失调相关的疾病是胆管癌。
24.根据权利要求11所述的方法，其中所述与细胞生长失调相关的疾病是转移性疾病。
25.一种治疗与病毒感染肝脏有关的疾病的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的至少一种所述式(I)化合物，
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述至少一种化合物为至少一个选自以下的成员
27.根据权利要求25所述的方法，其中所述至少一种化合物以还包含至少一种赋形剂的组合物的形式施用。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述至少一种化合物为至少一个选自以下的成员 4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺； N, 4- 二苯基噻唑-2-胺； N-苯基-4-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺； 4-苯基-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺； N，4- 二(吡啶-2-基)噻唑-2-胺； 4-(吡啶-3-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺； 4-(吡啶-4-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺； N-(吡嗪-2-基)-4-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺； 4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-4-基)噻唑-2-胺； 4- (6-溴吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺； 4-(4-甲基吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺； 4-(3，5- 二甲基吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺； 6-(2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-4-基)吡啶-2-醇； N-(嘧啶-2-基)-4-(喹啉-2-基)噻唑-2-胺； N- (5-氯嘧啶-2-基)-4-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺； N- (5-溴嘧啶-2-基)-4-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺； N- (4-甲基嘧啶-2-基)-4-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺: 4-(吡啶-2-基)-N-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)噻唑-2-胺； 6-甲基-N- (4-(吡啶-2-基)噻唑-2-基)苯并[d]噻唑-2-胺； 5-甲基-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺； 5-乙基-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；5-异丙基-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺； 5-戊基-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺； 5-环己基-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺； 5-壬基-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺； N-异丙基-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺； N-甲基-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺； N-苄基-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺； 2- ((4-(吡啶-2-基)噻唑-2-基)(嘧啶-2-基)氨基)乙醇； 5-溴-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺； (4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-基)甲醇； (4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-基)甲基乙酸酯； (4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-基)甲基丁酸酯； 4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-甲酸乙酯； 4-(4-甲基吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-甲酸乙酯； 4-(6-甲基吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-甲酸乙酯； 2-((4-甲基嘧啶-2-基)氨基)-4-(吡啶-2-基)噻唑-5-甲酸乙酯； 4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-羧酸； 4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-甲酸甲酯； 2-(叔-丁基(嘧啶-2-基)氨基)-4-(吡啶-2-基)噻唑-5-甲酸叔丁酯； 4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-甲酰胺； N-甲基-4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-甲酰胺； N-苄基-4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-甲酰胺； .24-(4-(((2,4-二氨基蝶啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)苯甲酰氨基)-1，21-二氧代-1- (4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-基)-5，8，11，14，17-五氧杂-2，20- 二氮杂二十五烷-25-酸； N-(31-氧代-35-((3aS，4S，6aR)-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3，4_d]咪唑-4-基)-3, 6，9，12，15，18，21，24，27-九氧杂-30-氮杂正三十五烷基)-4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-甲酰胺； .4-吡啶-2-基-2-(嘧啶-2-基氨基)-噻唑-5-腈； .3-(4-苯基-噻唑-2-基氨基)-苯酚； (3-氯-2-甲基-苯基)-(4-吡啶-2-基-噻唑-2-基)-胺； 及其药学上可接受的形式。
29.根据权利要求25所述的方法，其中所述病毒是肝炎病毒。
30.根据权利要求25所述的方法，其中所述肝炎病毒是甲型肝炎病毒。
31.根据权利要求25所述的方法，其中所述肝炎病毒是乙型肝炎病毒。
32.根据权利要求25所述的方法，其中所述肝炎病毒是丙型肝炎病毒。
33.根据权利要求25所述的方法，其中所述肝炎病毒是丁型肝炎病毒。
34.根据权利要求25所述的方法，其中所述肝炎病毒是戊型肝炎病毒。
35.根据权利要求25所述的方法，其中所述病毒是感染肝脏的任何病毒。
【文档编号】C07D417/00GK103957908SQ201280059490
【公开日】2014年7月30日 申请日期:2012年10月4日 优先权日:2011年10月4日
【发明者】A·库克纳提, X·徐, T·M·布洛克 申请人:肝炎和病毒研究所