使用sirt2调节剂的治疗方法
【专利摘要】本申请描述了一种调节(特别地，抑制)Sirt2的新化合物，其具有根据本申请所述的式(1)和(2)的结构。本发明还涉及其药物组合物、通过给予调节化合物的治疗(即癌症和神经退行性疾病)方法、用于寻找Sirt2调节剂的检测方法以及用于实施所述检测方法的试剂盒。
【专利说明】使用SIRT2调节剂的治疗方法
[0001] 交叉引用美国相关专利申请
[0002]本申请要求2011年10月7日递交的美国临时专利申请号61/544，452的优先权，其整体内容通过引用并入本文。
[0003]关于美国联邦资助研究或开发的说明
[0004]本发明在合同号为GM086703的美国国立卫生研究院基金的政府支持下完成。美国政府对本发明拥有一定权利。
_5] 发明背景
[0006]去乙酰化酶(Sirtuin)是一类被称为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)依赖性脱乙酰基酶的酶。人类有七种去乙酰化酶，Sirtl-7，其调控多种生物学过程，包括衰老、转录和代谢。因此，能够调节去乙酰化酶活性的小分子可以用于治疗若干人类疾病。
[0007]若干蛋白(如用于乳腺癌治疗的表皮生长因子受体2或HER2，用于慢性髓性白血病治疗的BCR-ABL)已经被用作治疗人类癌症的药理学靶点。然而，由于癌症的异质性和耐药性的发生，因而持续需要鉴定治疗癌症的新蛋白靶点和新药理学试剂。
[0008]Sirt2是人类NAD+-依赖性脱乙酰基酶(或sirtuin) Sirt2家族的七种成员之一。去乙酰化酶催化NAD-依赖性蛋白赖氨酸脱乙酰基化过程的一般示意图见图1。去乙酰化酶在进化过程中是保守的并且参与多种生物学功能，可能其中最重要的是调节寿命(例如 Haigis, M.C.等，Annu.Rev.Pathol.5, 253-295，2010 ;和 Imai, S.-1.等，Trends inPharmacological Sciences31, 212-220，2010)。在 7 种哺乳动物的去乙酰化酶中，Sirt2是仅在胞质中的一个(例如 Michishita, E.等，Mol.Biol.Celll6, 4623-4635，2005)。在细胞研究中已鉴定和确证了两个胞质Sirt2底物，即，α -微管蛋白和磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)(例如 North, B.J.等，Mol.Cellll, 437-444，2003 Jiang, W.等，Mol.Cell43, 33-44，2011)。Sirt2通过将α -微管蛋白Lys40脱乙酰基化使微管不稳定。通过将PEPCK脱乙酰基化和调节PEPCK的稳定性，Sirt2还调节糖异生作用。
[0009]已对Sirt2小分子抑制剂的抗癌作用进行了描述,例如Heltweg, B.等，CancerRes.66, 4368-4377，2006 ；Zhang, Y.等，Biochem.Biophys.Res.Commun.386, 729-733，2009。然而，已知的抑制剂针对Sirt2通常具有较高的最佳IC5tl,并且还缺乏针对Sirt2的特异性。而且，实现这种针对Sirt2的特异性能够为特定类型癌症的治疗提供重要益处，如乳腺癌，并且更特别地为三阴性乳腺癌。还发现Sirt2参与了神经退行性疾病(例如Luth1-Carter, R.等，Proc.Natl.Acad.Sc1.USA, 107 (17): 7927-32，Apr.27，2010，和 deOliveira, R.Μ.等，Front Pharmacol.，3:82，2012)。因此，这种针对 Sirt2 的抑制剂还提供了对神经退行性疾病改进的治疗。
[0010]发明概沭
[0011]在本申请中，描述了一种对人Sirt2蛋白具有改善的甚至是选择性活性的新型调节剂。这些调节剂用于治疗例如癌症如乳腺癌和神经退行性疾病。
[0012]在特定实施方式中，本申请中的调节剂具有下述化学结构:
[0013]
【权利要求】
1.一种调节Sirt2活性的化合物，其具有下述化学结构:
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述R1的烃基具有通过碳碳键连接的至少五个碳原子，除了一个或多个氢原子任选地被氟原子取代以外其不具有杂原子取代。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述R1的烃基具有至少六个碳原子。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中所述R1的烃基具有至少七个碳原子。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中所述R1的烃基具有至少八个碳原子。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中所述R1的烃基具有至多二十个碳原子。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中XpX2和X3均为-(CH2)n-，其中η独立地为1、2或3。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中XpX2和X3均为-CH2 -。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中Y1是-O-原子。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中Y2是-NR5-基团。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中Y1是-O-原子，并且Y2是-NR5-基团。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中&和R7独立地选自氢原子、具有至多三个碳原子的未经取代的烃基、烷氧基- OR、酰胺基-NR’C(0)R或-C(0)NR’R、酮基-C(O)RjB基-C(O) OR 或-OC(O) R、氨基甲酸酯基-OC(O)NIT R 或-NR’ C(O) OR 和脲基-NRj C(O)NR，其中R是具有至多三个碳原子的烃基，且R’是氢原子或具有至多三个碳原子的烃基。
13.一种治疗患有神经退行性疾病的对象的方法，所述方法包括给予所述对象药学有效量的用于治疗所述神经退行性疾病的根据权利要求1所述的Sirt2调节剂。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述神经退行性疾病选自帕金森氏病、亨廷顿氏病和阿尔茨海默氏症。
15.根据权利要求13所述的方法，其中所述神经退行性疾病是帕金森氏病。
16.根据权利要求13所述的方法，其中所述Sirt2调节剂是Sirt2抑制剂。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述Sirt2抑制剂是Sirt2选择性抑制剂。
18.根据权利要求13所述的方法，其中所述权利要求1中R1的烃基具有通过碳碳键连接的至少五个碳原子，除了一个或多个氢原子任选地被氟原子取代以外其不具有杂原子取代。
19.一种治疗患有癌症的对象的方法，所述方法包括给予所述对象药学有效量的用于治疗所述癌症的Sirt2调节剂，所述Sirt2调节剂具有下述化学结构:
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述R1的烃基具有通过碳碳键连接的至少五个碳原子，除了一个或多个氢原子任选地被氟原子取代以外其不具有杂原子取代。
21.根据权利要求19所述的方法，其中所述Sirt2调节剂是Sirt2抑制剂。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述Sirt2抑制剂是Sirt2选择性抑制剂。
23.根据权利要求19所述的方法，其中所述癌症是乳腺癌。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述乳腺癌是三阴性乳腺癌。
25.根据权利要求19所述的方法，其中R3和R4中的至少一个包含至少一个氨基酸残基。
26.根据权利要求19所述的方法，其中R3和R4中的至少一个包含不饱和单环。
27.根据权利要求19所述的方法，其中R3和R4均包含不饱和单环。
28.根据权利要求19所述的方法，其中所述Sirt2调节剂具有下述化学结构:
【文档编号】C07C327/42GK103974934SQ201280059788
【公开日】2014年8月6日 申请日期:2012年10月5日 优先权日:2011年10月7日
【发明者】林合宁, 何彬 申请人:康奈尔大学