用于治疗脆性x综合征的pak抑制剂的制作方法
【专利摘要】本申请提供了PAK抑制剂和利用PAK抑制剂治疗脆性X综合征的方法。
【专利说明】用于治疗脆性X综合征的PAK抑制剂
[0001]对政府利益的声明
[0002]本发明是在与美国国家卫生研究院(Nat1nal Institute of Health)达成的合作研究开发协议(Cooperative Research and Development Agreement)的施行中创建的，美国国家卫生研究院是美国卫生与公众服务部(Department of Health and Human Services)的机构。美国政府享有本发明的一定权利。
[0003]对相关申请的交叉参考
[0004]本申请要求2011年11月4日提交的美国临时申请61/555，902的优先权，将其引入本申请作为参考，所达到的程度就如同提供在本申请中。
【背景技术】
[0005]脆性X综合征(fragile X syndrome, FXS)是一种遗传性综合征，是孤独症最广为人知的单基因起因和男孩中智力低下最常见的遗传起因。它导致了范围从轻度至重度的智力残疾以及身体特征如伸长的脸部、巨大的或突出的耳朵和巨大的睾丸(巨睾丸)，以及行为特征如刻板运动(stereotypic movements)(例如拍手)和社交焦虑。
[0006]脆性X综合征与影响X染色体上的脆性X智力低下I (FMRl)基因的CGG三核苷酸串联重复的扩张相关，这导致了不能表达脆性X智力低下蛋白(FMRP)，所述蛋白是正常神经发育所需的。根据CGG重复的长度，等位基因可分类为正常的(未受所述综合征侵袭的)、前突变(面临脆性X相关疾病的风险)，或完全突变(通常受到所述综合征的侵袭)。脆性X综合征的确定诊断是通过确定CGG重复的数目的基因测试进行的。也可进行前突变载体的测试从而允许基因咨询。
【发明内容】
[0007]本申请描述了通过给予个体治疗有效量的p21-活化激酶(PAK)的抑制剂来治疗患有脆性X综合征(FXS)的个体的化合物、组合物和方法，所述抑制剂如本申请所述的PAK1、PAK2、PAK3或PAK4的抑制剂。已显示PAK活化在棘形态发生(spine morphogenesis)中起着关键作用。在一些情形中，PAK活性的弱化降低、预防或逆转了棘形态发生的缺陷。在一些实施方案中，给予第I组PAK(PAK1、PAK2和/或PAK3)和/或第II组PAK(PAK4、PAK5和/或PAK6)的抑制剂中的一种或多种以挽救患有其中树突棘形态、密度和/或功能异常的病症的患者棘形态发生缺陷，使突触功能、认知和/或行为改善，所述异常包括但不限于异常的棘密度、棘尺寸、棘形状、棘可塑性、棘运动性或棘可塑性。
[0008]一个方面为具有式1、式II或式III结构的化合物或其药用盐或N-氧化物:
[0009]
【权利要求】
1.具有式1、式II或式III结构的化合物或其药用盐或N-氧化物，所述式1、式II和式III为:
2.权利要求1的化合物，其具有式I的结构。
3.权利要求2的化合物，其具有式Ia的结构:
4.权利要求2的化合物，其具有式Ib结构:
5.权利要求1的化合物，其中环T选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异I*恶唑基、W恶唑基、异噻唑基、噻唑基、1，2，3-三唑基、1，3，4-三唑基、1-氧杂-2，3- 二唑基、1-氧杂_2，4- 二唑基、1-氧杂-2，5- 二唑基、1-氧杂-3，4- 二唑基、1-硫杂-2，3- 二唑基、1-硫杂-2，4-二唑基、1-硫杂-2，5-二唑基、1-硫杂-3，4-二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、喷哚基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、喷唑基、吡咯并吡啶基和咪唑并吡啶基。
6.权利要求1的化合物，其具有式II的结构。
7.权利要求1的化合物，其具有式III的结构。
8.权利要求7的化合物，其具有式IIIa的结构:
9.权利要求7的化合物，其具有式IIIb的结构:
10.具有式IV结构的化合物或其药用盐或N-氧化物，式IV为:
11.权利要求10的化合物，其中R4为取代的或未取代的C-连接的6-元单环杂芳基环或取代的或未取代的C-连接的二环杂芳基环。
12.权利要求11的化合物，其中R4为吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲唑基、吡咯并吡啶基或咪唑并吡啶基。
13.权利要求1的化合物，其中R4为取代的或未取代的C-连接的杂芳基。
14.权利要求13的化合物，其中R4选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异》恶唑基、》?恶唑基、异噻唑基、噻唑基、1，2，3-三唑基、1，3，4-三唑基、1-氧杂-2，3- 二唑基、1-氧杂_2，4- 二唑基、1-氧杂-2，5- 二唑基、1-氧杂-3，4- 二唑基、1-硫杂-2，3- 二唑基、1-硫杂-2，4- 二唑基、1-硫杂-2，5- 二唑基、1-硫杂-3，4- 二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、喷哚基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、喷唑基、吡咯并吡啶基和咪唑并吡啶基。
15.权利要求1的化合物，其中R4为C-连接的杂环烷基。
16.权利要求15的化合物，其中所述杂环烷基为吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基或哌嗪基。
17.权利要求1的化合物，其中各R5独立为卤素、-CN、-OH、-OCF3、-OCF3、-OCF2H、-CF3、-SR8、-N (R10) 2、取代 的或未取代的烷基或取代的或未取代的烷氧基。
18.权利要求17的化合物，其中各R5独立为卤素、-N(Rltl)2或取代的或未取代的烷基。
19.权利要求18的化合物，其中s为O。
20.权利要求18的化合物，其中s为I。
21.权利要求18的化合物，其中s为2。
22.权利要求1的化合物，其中R3为H。
23.权利要求1的化合物，其中R3为取代的或未取代的烷氧基或取代的或未取代的氨基。
24.权利要求1的化合物，其中R3为取代的或未取代的烷基或取代的或未取代的杂烷基。
25.权利要求1的化合物，其中R3为取代的或未取代的环烷基或取代的或未取代的杂环烷基。
26.权利要求25的化合物，其中所述环烷基为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
27.权利要求25的化合物，其中所述杂环烷基为吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基或哌嗪基。
28.权利要求1的化合物，其中R3为取代的或未取代的环烷基烷基或取代的或未取代的杂环烷基烷基。
29.权利要求1的化合物，其中R3为取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基。
30.权利要求29的化合物，其中所述芳基为苯基。
31.权利要求29的化合物，其中所述杂芳基为吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异胃恶唑基、喝唑基、异噻唑基、噻唑基、1，2，3-三唑基、1，3，4-三唑基、1-氧杂-2，3-二唑基、1-氧杂_2，4- 二唑基、1-氧杂-2，5- 二唑基、1-氧杂-3，4- 二唑基、1-硫杂-2，3- 二唑基、1-硫杂-2，4- 二唑基、1-硫杂-2，5- 二唑基、1-硫杂-3，4- 二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲唑基、吡咯并吡啶基或咪唑并吡啶基。
32.权利要求1的化合物，其中R3为取代的或未取代的芳基烷基或取代的或未取代的杂芳基烷基。
33.权利要求1的化合物，其中R2为取代有羟基的C1-C4烷基或取代有甲氧基的C1-C4烷基。
34.权利要求1的化合物， 其中R2为-CH(CH2CH2OH)215
35.权利要求1的化合物，其中R1为H。
36.权利要求1的化合物，其中R1为取代的或未取代的烷基。
37.选自下述的化合物:
38.药物组合物，其包含权利要求1的化合物和其药用赋形剂、载体或粘合剂。
39.在有需要的个体中治疗脆性X综合征的方法，包括给予受试者治疗有效量的具有式1、式II或式III结构的化合物或其药用盐或N-氧化物，式1、式II和式III为:
40.权利要求39的方法，其中给药治疗有效量的所述化合物使得与脆性X综合征相关的异常突触可塑性 正常化或部分正常化。
41.权利要求39的方法，其中给药治疗有效量的所述化合物使得与脆性X综合征相关的异常长时程抑制(LTD)正常化或部分正常化。
42.权利要求39的方法，其中给药治疗有效量的所述化合物使得与脆性X综合征相关的异常长时程增强(LTP)正常化或部分正常化。
【文档编号】C07D471/04GK104039786SQ201280066130
【公开日】2014年9月10日 申请日期:2012年11月2日 优先权日:2011年11月4日
【发明者】J.C.麦丘, W.黄, D.坎贝尔, S.G.杜龙, M.本克, M.申 申请人:阿弗拉克西斯控股股份有限公司, 美利坚合众国 由健康及人类服务部部长代表