3,4-二取代(1H-吡唑[3,4-b]吡啶)类化合物及其用途
【专利摘要】本发明主要涉及3,4-二取代(1H-吡唑[3,4-b]吡啶)类化合物及其用途。所述3,4-二取代(1H-吡唑[3,4-b]吡啶)类化合物为式I所示化合物，或其在药学上可接受的盐（详见说明书或权利要求书）。本发明所提供的化合物对四种肿瘤发生、发展相关的酪氨酸激酶（包括c-Kit，PDGFRα，VEGFR2和FGFR1）都表现出较强的抑制活性。这表明本发明化合物可以作为多靶点激酶抑制剂，针对急性粒细胞白血病以及实体瘤开发成靶向抗肿瘤药物。
【专利说明】3, 4-二取代(1H-吡唑[3, 4-b]吡啶)类化合物及其用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及3，4-二取代(1H-吡唑[3，4-b]吡啶)类化合物及其制备方法和用途(即该类化合物在制备多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药中应用)。
【背景技术】
[0002]癌症(恶性肿瘤)是严重威胁人类健康最主要的疾病之一。近年来，随着分子肿瘤学的发展，抗肿瘤药物的研究也从传统的细胞毒药物转移到作用于分子靶点的新型药物。
[0003]经过研究发现，癌变主要是由于调控细胞的分子信号从细胞表面向核内传导的过程中某些环节发生病变，而膜外信号及膜的信号传导是信号传导过程中的关键步骤，最典型的就是生长因子与其受体结合。蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase,PTK)是多数肿瘤最常见的生长因子受体，通过抑制其活性可破坏肿瘤细胞的信号传递，选择性抑制肿瘤细胞而对正常细胞并无影响。
[0004]c-Kit是1987年发现的属于III型酪氨酸激酶受体家族成员，是一个跨膜蛋白，确切表达部位主要在细胞膜上。它存在着30多种功能获得性(gain-of-function，G0F)突变形式，是干细胞因子(stem cell factor，SCF)的受体，c_Kit与其受体SCF结合后，可激发酪氨酸残基磷酸化，从而实现其功能，在肿瘤的发生及进展中起着非常重要的调节作用。研究表明，c-Kit受体与多种肿瘤的发生、发展、预后密切相关，在胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumor, GIST)、急性粒细胞白血病(AML)、肺癌等多种肿瘤组织中均存在c-Kit受体的异常表达。
[0005]此外肿瘤的生长和转移必须依赖丰富的营养供给，组织中血管的生成为营养物质和氧气进入肿瘤组织、把代谢产物运出组织细胞外和为肿瘤细胞迁移至靶器官奠定了重要的基础条件。如果无血管生成,体外培养的肿瘤组织生长体积不超过4mm3，体内肿瘤不超过l-2mm3。目前，研究发现与肿瘤血管生成有关的因子有30余种，如血小板衍生生长因子(TOGF)，血管内皮生长因子(VEGF)、血管抑素、内皮抑素、纤维蛋白生长因子等，其中TOGF主要通过募集周细胞刺激肿瘤血管生成,且周细胞的募集有利于肿瘤血管的成熟稳定和存活，在肿瘤新生血管生成过程中起着至关重要的作用。进一步的研究表明，成纤维细胞生长因子(FGF)及其受体FGFR组成的信号通路在肿瘤新生血管生成、肿瘤的侵袭与转移等过程中也发挥重要作用。
[0006]因此，开发多靶点(c-Kit、PDGFR, VEGFR和FGFR)靶向肿瘤发生、发展相关信号通路的治疗药物预期可以产生优良的抗肿瘤效果。
【发明内容】
[0007]本发明所涉及的化合物具有全新的3，4- 二取代(1H-吡唑[3，4-b]吡啶)类结构，并选取四种肿瘤组织生成密切相关的受体蛋白激酶(包括c-Kit，PDGFR- a，VEGFR-2和FGFR-1)，进行的激酶抑制活性测试，活性结果显示，本发明部分化合物对四种激酶都具有较强的抑制活性，其中对c-Kit和TOGFR-α受体的抑制活性尤其明显，为今后进一步设计开发新型多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物奠定了基础。
[0008]本发明的一个目的是，提供一种3，4- 二取代(1Η-吡唑[3，4-b]吡啶)类化合物，
其为式I所示化合物、或其在药学上可接受的盐:
[0009]
【权利要求】
1.一种3，4- 二取代(1H-吡唑[3，4-b]吡啶)类化合物，其为式I所示化合物、或其在药学上可接受的盐:
2.如权利要求1所述的3，4-二取代(1Η-吡唑[3，4-b]吡啶)类化合物，其特征在于，其中R1为C1~C2烷基或由羟基取代的C1~C2烷基。
3.如权利要求2所述的3，4-二取代(1H-吡唑[3，4-b]吡啶)类化合物，其特征在于，其中R1为甲基或由羟基取代的甲基。
4.如权利要求1所述的3，4-二取代(1H-吡唑[3，4-b]吡啶)类化合物，其特征在于，其中R2为苯基或取代苯基；所述取代苯基的取代基选自=C1~C6直链或支链烷基，C1~C6直链或支链全氟烷基，卤素，氰基，羟基，硝基，或卜Y—R4中一种或二种以上，取代基的个数为I~4的整数； 其中，R3为C1~C4直链或支链烷基，Y为O或S，R4为C1~C4直链或支链烷基或由苯基取代的C1~C4直链或支链烷基。
5.如权利要求4所述的3，4-二取代(1H-吡唑[3，4-b]吡啶)类化合物，其特征在于，其中R2为取代苯基； 所述取代苯基的取代基选自=C1~C3直链或支链烷基，C1~C3直链或支链全氟烷基，卤素，氰基，#^或丨^^中一种或二种以上，取代基的个数为I~3的整数；其中，R3为C1~C2烷基，Y为O或S，R4为C1~C2烷基或由苯基取代的C1~C2烷基。
6.如权利要求5所述的3，4-二取代(1H-吡唑[3，4-b]吡啶)类化合物，其特征在于，其中R2为取代苯基； 所述取代苯基的取代基选自:甲基，乙基，三氟甲基，卤素，氰基，甲氧基，甲硫基，乙酰基或苄氧基中一种或二种，取代基的个数为I或2。
7.如权利要求6所述的3，4-二取代(1H-吡唑[3，4-b]吡啶)类化合物，其特征在于，其中R2是:邻甲基苯基、间甲基苯基、对甲基苯基、间乙基苯基、邻氟苯基、间氟苯基、间氯苯基、间溴苯基、间碘苯基、间三氟甲基苯基、间氰基苯基、间甲氧基苯基、3，4- 二甲氧基苯基、2，5- 二甲氧基苯基、间苄氧基苯基、间甲硫基苯基、间乙酰基苯基、5-氯-2-甲基苯基或2-氣_5_甲基苯基。
8.如权利要求3或7所述的3，4-二取代(1H-吡唑[3，4-b]吡啶)类化合物，其特征在于，所述的3，4-二取代(1H-吡唑[3，4-b]吡啶)类化合物是:^(3-溴苯基)4’-[4-(3_甲基-1H-吡唑[3，4-b]吡啶-4-基)苯基]脲；N-(3-乙基苯基)-N’ -[4-(3-甲基-1H-吡唑[3，4-b]吡啶-4-基)苯基]脲；N-(3-三氟甲基苯基)-N’ -[4-(3-甲基-1H-吡唑[3，4-b]吡啶-4-基)苯基]脲；N-(邻甲基苯基)-N’ -[4-(3-甲基-1H-吡唑[3，4_b]吡啶-4-基)苯基]脲；N-(间甲基苯基)-N’ -[4-(3-甲基-1H-吡唑[3，4-b]吡啶-4-基)苯基]脲；N-(间氟苯基)-N’ -[4-(3-甲基-1H-吡唑[3，4-b]吡啶_4_基)苯基]脲；N-(对甲基苯基)-N’ -[4-(3-甲基-1H-吡唑[3，4-b]吡啶-4-基)苯基]脲；N- (2-氟-5-甲基苯基)-N’ - [4- (3-甲基-1H-吡唑[3，4-b]吡啶-4-基)苯基]脲；N-(2-氟苯基)-N’ -[4-(3-甲基-1H-吡唑[3，4-b]吡啶_4_基)苯基]脲；N- (3-氯苯基)-N’ - [4- (3-甲基-1H-吡唑[3，4-b]吡啶-4-基)苯基]脲；N_ (3-氰基苯基)-N’ -[4-(3-甲基-1H-吡唑[3，4-b]吡啶-4-基)苯基]脲；N_(2，5- 二甲氧基苯基)-N’ -[4-(3-甲基-1H-吡唑[3，4-b]吡啶-4-基)苯基]脲；N-(3-溴苯基)-N’ -[4-(3-甲基-1H-吡唑[3，4-b]吡啶-4-基)苯基]硫脲；N_(3_碘苯基)-N’ -[4-(3-甲基-1H-吡唑[3，4-b]吡啶-4-基)苯基]硫脲；N-(3_氟苯基)-N’ - [4- (3-甲基-1H-吡唑[3，4-b]吡啶-4-基)苯基]硫脲；N_ (3-苄氧基苯基)-N’ - [4- (3-甲基-1H-吡唑[3，4-b]吡啶-4-基)苯基]硫脲；N_ (3，4- 二甲氧基苯基)-N’ - [4- (3-甲 基-1H-吡唑[3，4-b]吡啶-4-基)苯基]硫脲；N_ (3-甲氧基苯基)-N’ - [4- (3-甲基-1H-吡唑[3，4-b]吡啶-4-基)苯基]硫脲；N_ (3-三氟甲基苯基)-N’ -[4-(3-甲基-1H-吡唑[3，4-b]吡啶-4-基)苯基]硫脲；N-(3_乙酰基苯基)-N’ -[4-(3-甲基-1H-吡唑[3，4-b]吡啶-4-基)苯基]硫脲；N_(5_氯-2-甲基苯基)-N’ -[4-(3-甲基-1H-吡唑[3，4-b]吡啶-4-基)苯基]硫脲；N-(3_氯苯基)-N’ -[4-(3-甲基-1H-吡唑[3，4-b]吡啶-4-基)苯基]硫脲；N-(3_氰基苯基)-N’ -[4-(3-甲基-1H-吡唑[3，4-b]吡啶-4-基)苯基]硫脲；N_(3_甲硫基苯基)-N’ -[4-(3-甲基-1H-吡唑[3，4-b]吡啶-4-基)苯基]硫脲；N-(3_乙基苯基)-N’ -[4-(3-羟甲基-1H-吡唑[3，4-b]吡啶-4-基)苯基]脲；N-(3_三氟甲基苯基)-N’ -[4-(3-羟甲基-1H-吡唑[3，4-b]吡啶-4-基)苯基]脲；N-(3_溴苯基)-N’ -[4-(3-羟甲基-1H-吡唑[3，4-b]吡啶-4-基)苯基]脲；N_(2_氟_5甲基苯基)-N’ -[4-(3-羟甲基-1H-吡唑[3，4-b]吡啶-4-基)苯基]脲；N-(3_甲基苯基)-N’ -[4-(3-羟甲基-1H-吡唑[3，4-b]吡啶-4-基)苯基]脲；N-(3_氟苯基)-N’ -[4-(3-羟甲基-1H-吡唑[3，4-b]吡啶-4-基)苯基]脲；N-(3_氯苯基)-N’ -[4-(3-羟甲基-1H-吡唑[3，4-b]吡啶-4-基)苯基]脲；N_(对甲基苯基)-N’ -[4-(3-羟甲基-1H-吡唑[3，4-b]吡啶-4-基)苯基]脲；N_(邻甲基苯基)-N’ -[4-(3-羟甲基-1H-吡唑[3，4-b]吡啶-4-基)苯基]脲；或N_(邻氟苯基)-N’ -[4-(3-羟甲基-1H-吡唑[3，4-b]吡啶-4-基)苯基]脲。
9.如权利要求1~8中任意一项所述的3，4-二取代(1H-吡唑[3，4-b]吡啶)类化合物在制备多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物中的应用。
10.如权利要求9所述的应用，其特征在于，其中所述多靶点受体酪氨酸激酶包括c-Kit, PDGFR a，VEGFR2 和 FGFRl。
【文档编号】C07D471/04GK103923078SQ201310013356
【公开日】2014年7月16日 申请日期:2013年1月15日 优先权日:2013年1月15日
【发明者】李剑, 陈玉龙, 倪帅帅, 车鹏, 楼江平 申请人:华东理工大学, 上海湖发化学技术有限公司