一种高纯度delafloxacin的制备方法
【专利摘要】本发明属于高纯度delafloxacin的制备方法【技术领域】。本发明的方法是将下式化合物14水解成盐，经固液分离，得到纯化的固态盐后再经酸化后得到。现有合成方法制得的delafloxacin纯度较差，需要进一步精制，本发明通过以delafloxacin酯类衍生物水解成盐，分离后酸化有效地去除杂质，使产物delafloxacin达到较高纯度（＞99.5%），满足后续制备的需求，此法在反应路线中即达到精制目的，省去进一步精制过程，提高了操作效率和总收率。
【专利说明】—种高纯度delafloxacin的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及用于制备新型氟喹诺酮类药物一delafloxacin的制备方法【技术领域】。【背景技术】
[0002]自20世纪70年代末发现诺氟沙星后，氟喹诺酮药物得到迅速发展，已有大量产品上市。由于在母核喹诺酮环的6位带有氟原子,故称氟喹诺酮。delafloxacin是由日本涌永制药有限公司研制的一种全新结构的氟喹诺酮类化合物(编号:WQ-3034)，化学名为1-(6-氨基-3，5- 二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-7- (3-羟基-1-氮杂-1-环丁烷基)_4_氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸，随后美国Abbott公司获得其开发许可(编号:ABT-492)，现由Rib-X公司进行III期临床试验。
[0003]
【权利要求】
1.高纯度delafloxacin的制备方法,该方法是将下式化合物14水解成盐,经固液分离，得到纯化的固态盐15后再经酸化后得到:.關—
2.如权利要求1所述的高纯度delafloxacin的制备方法,其特征在于:R为C1-C6的烷基。
3.如权利要求2所述的高纯度delafloxacin的制备方法,其特征在于:R为C1-C4的烷基。
4.如权利要求1所述的高纯度delafloxacin的制备方法,其特征在于:碱金属氢氧化物MOH选自氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾。
5.如权利要求4所述的高纯度delafloxacin的制备方法,其特征在于:碱金属氢氧化物MOH为氢氧化钠。
6.如权利要求1所述的高纯度delafloxacin的制备方法,其特征在于:水解反应使用的有机溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和异丁醇。
7.如权利要求6所述的高纯度delafloxacin的制备方法,其特征在于:水解反应使用的有机溶剂为乙醇。
8.如权利要求1所述的高纯度delafloxacin的制备方法,其特征在于:碱金属氢氧化物的使用量为原料化合物14的1-5倍摩尔量。
9.如权利要求8所述的高纯度delafloxacin的制备方法,其特征在于:碱金属氢氧化物的使用量为原料化合物14的1-3倍摩尔量。
10.如权利要求1所述的高纯度delafloxacin的制备方法,其特征在于:所述酸选自盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、柠檬酸、富马酸和甲酸。
11.如权利要求10所述的高纯度delafloxacin的制备方法，其特征在于:所述酸为醋酸。
12.如权利要求1所述的高纯度delafloxacin的制备方法,其特征在于:酸化反应使用的有机溶剂选自乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，3_ 二甲基2-咪唑烷酮、二甲基亚砜或其任选合适的混合物。
13.如权利要求12所述的高纯度delafloxacin的制备方法,其特征在于:酸化反应使用的有机溶剂为N，N- 二甲基甲酰胺。
14.如权利要求1所述的高纯度delafloxacin的制备方法,其特征在于:酸的使用量为式15所示化合物1-20倍的摩尔量。
15.如权利要求1所述的高纯度delafloxacin的制备方法,其特征在于:酸的使用量为式15所示化合物5-10倍的摩尔量。
16.如权利要求1-15任意所述的高纯度delafloxacin的制备方法,其特征在于:化合物14是通过下述方法制备的:将式16化合物与3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐在碱存在下发生亲核取代反应制得目标化合物14:
17.如权利要求16所述的高纯度delafloxacin的制备方法,其特征在于:使用的碱为有机碱。
18.如权利要求17所述的高纯度delafloxacin的制备方法,其特征在于:使用的有机碱选自三乙胺、各种二甲基吡啶、二异丙基乙胺、1，8_ 二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、1, 4- 二氮杂二环[2.2.2]辛烷和1，5- 二氮杂二环[4.3.0] 十一碳-7-烯。
19.如权利要求18所述的高纯度delafloxacin的制备方法,其特征在于:使用的有机碱为1，8- 二氮杂二环[5.4.0] -|碳-7-烯。
20.如权利要求16所述的高纯度delafloxacin的制备方法,其特征在于:3_羟基氮杂环丁烷盐酸盐的用量为原料化合物14的1-5倍的摩尔量。
21.如权利要求16所述的高纯度delafloxacin的制备方法,其特征在于:碱的用量通常为原料化合物14的1-5倍的摩尔量。
【文档编号】C07D401/14GK103936718SQ201310021838
【公开日】2014年7月23日 申请日期:2013年1月22日 优先权日:2013年1月22日
【发明者】孔锐, 袁哲东, 刘相奎, 陈姗 申请人:上海医药工业研究院, 中国医药工业研究总院