白三烯a4水解酶与环氧合酶的双靶标抑制剂及其用途
【专利摘要】本发明公开了一种白三烯A4水解酶与环氧合酶的双靶标抑制剂及其用途。该双靶标抑制剂是通式(I)所示的化合物，其中X1和X2各自独立为氢、卤素、烷基或烷氧基；Y代表氢、羟基、卤素或烷基；Z代表位于苯甲酰核心苯环的4位和/或5位上的取代基，各自为氢、卤素、氨基、烷基酰胺基、烷基取代胺基、三氟甲基或羧烷基酰胺基；n＝2～4。该化合物可应用于制备治疗、预防或抑制关节炎、类风湿性关节炎等炎症的药物。
【专利说明】白三烯A4水解酶与环氧合酶的双靶标抑制剂及其用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及治疗和预防各种炎症的药物，特别涉及一类白三烯A4水解酶与环氧合酶的双靶标抑制剂及其用途，属于多功能药物设计领域。
【背景技术】
[0002]炎症是具有血管系统的活体组织对损伤因子所发生的防御反应，当这种防御反应过度激活、失去控制之时，炎症因子就会攻击损伤人体自身组织，引发疾病，严重时可能危及生命。炎症的产生是一个多分子参与调控的复杂过程。因此，很多人认识到:在药物研发的前期应该考虑所选择的药物靶标在疾病整体网络中的作用，利用系统生物学的手段来进行药物研发。这个新的药物设计理念目前处于探索阶段。
[0003]发明人所在课题组从2004年开始探索如何针对复杂疾病的分子网络进行建模、动力学分析和给药方案预测，提出了针对疾病相关分子网络寻找最优控制方案的计算方法，和寻找分子网络由疾病状态向正常状态转变最优解决方案的计算方法ΜΤ0Ι。发明人利用MTOI研究了与人类炎症相关的花生四烯酸(AA)代谢网络，指出在该网络由疾病状态向正常状态转变中，有必要进行多个靶点的同时控制，这类同时控制多个靶点的一种抑制剂，叫做多靶标抑制剂。
[0004]花生四烯酸代谢网络是产生炎症因子的网络，该代谢网络中的磷脂酶A2(PLA2)、环氧合酶(COX)、5- 脂氧酶(5-L0X)、白三烯A4水解酶(LTA4H)等，分别是抗炎药物设计的重点靶标，基于这些靶标设计得到的高选择性单靶标抑制剂已被广泛应用，其中一部分在临床中发挥出显著疗效。在AA代谢网络中，磷脂被PLA2水解释放出花生四烯酸，随后通过两条代谢路径:(一)经由COX通路生成各种前列腺素(PGs) ; (二)经由LOX通路生成白三烯(LTs)、脂质过氧化物。研究表明，这两条通路间存在着相互影响，单一抑制一条通路将导致另一条通路炎症因子表达量提高。设计同时作用于该网络中的两条通路中的多靶标抑制剂可有以下优点:
[0005]一、同时抑制两条代谢途径产生的炎症因子白三烯和前列腺素，增加抗炎效果，避免了因一条代谢途径的抑制导致另一条代谢途径的激活的情况。
[0006]二、多靶标抑制剂对单一酶的抑制效果较单靶标抑制剂小，所引起的副作用也较小(例如双靶标抑制剂达布菲隆，抑制效果与已上市药物吲哚美辛相当，已被证明不具有肠胃毒性)。
【发明内容】
[0007]本发明的目的是提供白三烯A4水解酶与环氧合酶的双靶标抑制剂，包括这类抑制剂的制备方法，用于治疗和预防各种炎症。
[0008]我们将基于片段药物研究策略(Fragment Based Drug Design, FBDD)与药物从头设计方法(Drug de novo Design)相结合建立了一套有效的多祀标药物研究策略FdenoD。将这一策略运用于C0X-2与LTA4H双功能抑制剂设计，成功得到一系列结构新颖的C0X-2与LTA4H双功能抑制剂。
[0009]首先，根据3规则要求，在充分考虑已有构效关系研究的基础上，将已有COX与LTA4H的单功能抑制剂拆分为分子量在300以内的片段分子，通过商业购买及简单的有机合成策略建立一个由21个片段分子组成的微型片段库。然后，在较高浓度下(0.5~ImM)测定片段库中分子对C0X-2及LTA4H的抑制活性，得到6个具有双功能抑制活性的先导片段。接着，运用Aut0D0Ck4.0将双功能片段分子对接到两个靶标中，选取多个打分较高的合理构象作为种子构象，运用LigBuilderf.0进行衍生设计。在第一轮的设计中，控制所增加分子量在50以内，从打分排名在前1000的设计分子中挑选6个代表性结构进行合成及活性测定。在这一轮优化中得到I个双功能活性分子进行后续第二轮LigBuilderf.0设计。在第二轮的设计结果中，抽取公共骨架2-羟基-5-氨基苯甲酸-3-苯基丙基酯(PKUMDL_AAD_101)进行合成及活性评价。活性结果显示PKUMDL_AAD_101具有较高C0X-2及LTA4H双功能抑制活性。分析PKUMDL_AAD_101与靶标结合模式，如图1所示，苯甲酰核心苯环上的极性基团在两个靶标中都有着关键的作用，如氨基与LTA4H的Glu296和C0X-2的Tyr355形成氢键，羟基与LTA4H的Arg563和C0X-2的Ser530形成氢键；而另一苯环疏水基团的引入则有助于提高与两个靶标的结合能力。基于这些结构信息，我们设计合成了一系列2-羟基-5-氨基苯甲酸-3-苯基丙基酯及其类似物(PKUMDL_AAD_102-224)。
[0010]本发明提供的白三烯A4水解酶与环氧合酶的双靶标抑制剂具体如下结构通式:
[0011]
【权利要求】
1.通式(I)所示化合物:
2.如权利要求1所述的通式(I)所示化合物，其特征在于，X1代表氢、卤素、甲基或甲氧基；Χ2代表氢或卤素C1-C4烷基；Υ代表氢、羟基或卤素；Ζ代表位于羧酸苯环的4位和/或5位上的相同或不同的取代基，为氢、卤素、胺基、乙酰胺基、甲胺基、三氟甲基羧丙基酰胺基或羧丁基酰胺基。
3.如权利要求1所述的通式(I)所示化合物，其特征在于，该化合物是下列化合物PKUMDL_AAD_101 至 PKUMDL_AAD_124 之一:
4.一种权利要求1所述通式(I)所示化合物的制备方法，取代苯甲酸与末端含取代苯基的2-4碳链的伯醇反应，制得取代苯甲酸烷基酯，或进一步对取代苯甲酸烷基酯进行氢化还原、甲基化和/或酰胺化反应，得到相应的化合物。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，用4位和/或5位硝基取代的苯甲酸与末端含取代苯基的2-4碳链的伯醇反应，先制得硝基取代的苯甲酸某酯，然后通过氢化还原反应得到含胺基的目标产物PKUMDL_AAD:
6.权利要求1所述通式(I)所示化合物作为白三烯A4水解酶与环氧合酶的双靶标抑制剂的用途。
7.权利要求1所述通式(I)所示化合物及其药用盐在制备用于治疗、预防或抑制由白三烯A4水解酶与环氧合酶介导的病况的药物中的用途。
8.如权利要求7所述的用途，其特征在于，所述由白三烯A4水解酶与环氧合酶介导的病况是指炎症。
【文档编号】C07C69/84GK103965066SQ201310033898
【公开日】2014年8月6日 申请日期:2013年1月29日 优先权日:2013年1月29日
【发明者】来鲁华, 刘莹, 尚尔昌 申请人:北京大学