盐酸沙格雷酯新制备工艺的制作方法
【专利摘要】本发明公开一种盐酸沙格雷酯的制备方法，以2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯酚为起始反应物，以苄基三乙基氯化铵为相转移催化剂，在甲苯、水中与环氧氯丙烷成醚。成醚后于加压釜中，用二甲胺胺解得到1-二甲胺基-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-2-丙醇。再在丙酮中与丁二酸酐酯化，无需回收更换溶剂，直接通入氯化氢气体成盐酸盐。最后，以丙酮重结晶得到盐酸沙格雷酯精制品，纯度99％以上。
【专利说明】盐酸沙格雷酯新制备工艺
一、【技术领域】
[0001]本发明涉及一种盐酸沙格雷酯的制备方法，具体为以2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯酚为原料制备盐酸沙格雷酯的方法。
二、【背景技术】
[0002]盐酸沙格雷酯(sarpogrelatehydrochloride),化学名为丁二酸单[2_( 二甲胺基)-1-[[2-[2-(3_甲氧基苯基)乙基]苯氧基]甲基]乙基]酯盐酸盐，是日本Mittsubishi Tanabe Pharma公司研发的5_HT2受体拮抗剂和血小板聚集拮抗剂，1993年首次在日本上市，临床主要用于改善伴有溃疡、疼痛及冷感的慢性血栓闭塞性脉管炎等缺血症状。
[0003]传统盐酸沙格雷酯的合成方法是由2-[2-(3_甲氧基苯基)乙基]苯酚与环氧氯丙烷，在使用氢化钠以及无水条件下，制得[[2-[2-(3_甲氧基苯基)乙基]苯氧基]甲基]环氧乙烷。再与1.5当量的二甲胺水溶液，在室温常压条件下，制得1-二甲胺基_3-[2-[2-(3_甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-2-丙醇。最后用丁二酸酐酯化后，滴加氯化氢的乙酸乙酯溶液成盐酸盐。其合成方法使用到较危险的试剂氢化钠，并存在反应收率低，操作不便等问题。
三、
【发明内容】
[0004]本发明提供一种制备盐酸沙格雷酯的方法，以2-[2-(3_甲氧基苯基)乙基]苯酚为反应原料，采用相转移催化法、加压反应等反应方式，提高了收率，降低了成本，且操作简便、环保。
[0005]以下是本发明化合物的合成方法:
[0006](I)将2-[2-(3_甲氧基苯基)乙基]苯酚投入反应釜中，加入甲苯溶解，加入氢氧化钠溶液、相转移催化剂、环氧氯丙烷，缓慢升高油浴温度至回流。回流反应8小时，冷却至室温，静置分层，分除水层，有机层用水洗涤三次，有机层用适量无水硫酸钠干燥8小时，过滤后滤液在60°C以下减压蒸馏至干，得[[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]甲基]环氧乙烷。
[0007](2)将[[2-[2-(3_甲氧基苯基)乙基]苯氧基]甲基]环氧乙烷投入高压反应釜，加入四氢呋喃溶解，加入1.1当量的二甲胺水溶液，往反应釜中通入氮气，加压至0.1MPa,室温反应3小时。缓慢放空后，将反应液在60°C以下减压蒸馏至干，得1_ 二甲胺基-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]_2-丙醇。
[0008](3)将1-二甲胺基-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]_2_丙醇投入反应釜，加丙酮溶解，加入丁二酸酐，升温至回流，在此条件下搅拌反应6小时。降温至_5°C，通入干燥的HCl气体，保持反应温度-5~0°C，pH值至I~2，停止通入HCl气体。反应液缓慢升至室温，于室温下搅拌8小时，抽滤得盐酸沙格雷酯粗品。
[0009](4)将盐酸沙格雷酯粗品投入反应釜，加入10倍量的丙酮，升温至回流，2小时后降温，冷至室温后搅拌4小时，抽滤，干燥得盐酸沙格雷酯精制品，纯度99%以上。
[0010]本发明与现有的合成路线相比有很多的优点:
[0011] (1)采用相转移催化法制备[[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]甲基]环氧乙烷，避免了危险试剂使用，反应操作简便、环保。
[0012](2)米用加压反应的方式制备1-二甲胺基-3-[2-[2-(3_甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-2-丙醇，减少了二甲胺使用量，提高了收率，降低了成本。
[0013](3)直接通入HCl气体的方式成盐酸盐，简化了试验操作，更适合工业化生产。
四、【专利附图】
【附图说明】
[0014]图1为传统盐酸沙格雷酯制备工艺流程图。
[0015]图2为本发明盐酸沙格雷酯制备工艺流程图。
五、【具体实施方式】
[0016]实施例1
[0017]2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯酚(22.838,0.1mol)溶于甲苯(120ml)中，加入氢氧化钠(4.8g，0.12mol)，水(80ml)，苄基三乙基氯化铵(1.378，0.006mol)，环氧氯丙烷(10.97ml, 0.14mol)，升温至回流反应8小时，冷却静置分层，有机层用水(80ml X 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得淡黄色油状物[[2-[2-(3_甲氧基苯基)乙基]苯氧基]甲基]环氧乙烷(27.8g，收率97.8% )，直接用于下步反应。
[0018]反应器选用实验室高压釜，[[2-[2-(3_甲氧基苯基)乙基]苯氧基]甲基]环氧乙烷(27.8g，0.098mol)溶于四氢呋喃(150ml)，加入 33%二甲胺水溶液(14.88g，0.108mol)，往釜中通入氮气，加压至0.1MPa，搅拌反应3小时。减压蒸除溶剂，剩余物中加入乙酸乙酯(150ml)和水(80ml)，静置分层，有机层用饱和食盐水(40ml X 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得淡黄色油状物1- 二甲胺基-3- [2- [2- (3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-2-丙醇(29.Sg，收率92.3% )，直接用于下步反应。
[0019]1-二甲胺基-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]_2_丙醇(29.8g，0.090mol)和丁二酸酐(11.3g，0.113mol)溶于丙酮中(200ml)，加热回流反应6小时，冰浴降温至O~5°C，通入干燥的氯化氢气体，至pH值为I~2，析出白色固体，缓慢升至室温，继续搅拌8小时，过滤，滤饼干燥后用丙酮重结晶，得白色固体盐酸沙格雷酯(38.Sg,收率92.5% )，纯度 99.8%0
[0020]实施例2
[0021]2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯酹(45.66g,0.2mol)溶于甲苯(240ml)中，加入氢氧化钠(9.6g，0.24mol)，水(160ml)，苄基三乙基氯化铵(2.74g，0.012mol)，环氧氯丙烷(21.94ml, 0.28mol)，升温至回流反应8小时，冷却静置分层，有机层用水(160ml X 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得淡黄色油状物[[2-[2-(3_甲氧基苯基)乙基]苯氧基]甲基]环氧乙烷(54.2g，收率95.3%)，直接用于下步反应。
[0022]反应器选用实验室高压釜，[[2-[2-(3_甲氧基苯基)乙基]苯氧基]甲基]环氧乙烷(54.2g，0.191mol)溶于四氢呋喃(300ml)，加入 33%二甲胺水溶液(28.99g，0.210mol)，往釜中通入氮气，加压至0.1MPa，搅拌反应3小时。减压蒸除溶剂，剩余物中加入乙酸乙酯(300ml)和水(160ml)，静置分层，有机层用饱和食盐水(80mlX2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得淡黄色油状物1-二甲胺基-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-2-丙醇(60.5g，收率96.2% )，直接用于下步反应。
[0023]1- 二甲胺基-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]_2_丙醇(60.5g，
0.184mol)和丁二酸酐(23.1g, 0.231mol)溶于丙酮中(400ml)，加热回流反应6小时，冰浴降温至O~5°C，通入干燥的氯化氢气体，至pH值为I~2，析出白色固体，缓慢升至室温，继续搅拌8小时，过滤，滤饼干燥后用丙酮重结晶，得白色固体盐酸沙格雷酯(78.2g，收率
91.2% )，纯度 99.7%0
[0024]实施例3
[0025]2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯酹(91.32g,0.4mol)溶于甲苯(480ml)中，加入氢氧化钠(19.2g，0.48mol)，水(320ml)，苄基三乙基氯化铵(5.48g，0.024mol)，环氧氯丙烷(43.88ml，0.56mol)，升温至回流反应8小时，冷却静置分层，有机层用水(320ml X 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得淡黄色油状物[[2-[2-(3_甲氧基苯基)乙基]苯氧基]甲基]环氧乙烷(110.Sg，收率97.4%)，直接用于下步反应。
[0026]反应器选用实验室高压釜，[[2-[2-(3_甲氧基苯基)乙基]苯氧基]甲基]环氧乙烷(110.8g,0.390mol)溶于四氢呋喃(600ml)，加入33 % 二甲胺水溶液(59.22g，
0.429mol)，往釜中通入氮气，加压至0.1MPa，搅拌反应3小时。减压蒸除溶剂，剩余物中加入乙酸乙酯(600ml)和水(320ml)，静置分层，有机层用饱和食盐水(160mlX2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得淡黄色油状物1-二甲胺基-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-2-丙醇(120.2g，收率93.6% )，直接用于下步反应。
[0027]1- 二甲胺基_3- [2~ [2~ (3~甲氧基苯基)乙基]苯氧基]~2~丙醇(120.2g, 0.365mol)和丁二酸酐(45.8g，0.458mol)溶于丙酮中(800ml)，加热回流反应6小时，冰浴降温至O~5°C，通入干燥的氯化氢气体，至pH值为I~2，析出白色固体，缓慢升至室温，继续搅拌8小时，过滤，滤饼干燥后用丙酮重结晶，得白色固体盐酸沙格雷酯(156.5g，收率
92.0% )，纯度 99.8%0
【权利要求】
1.一种盐酸沙格雷酯新制备方法，其特征在于包括以下步骤: (1)以苄基三乙基氯化铵为相转移催化剂，2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯酚与环氧氯丙烷成醚。(2)[[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]甲基]环氧乙烷与二甲胺加压条件下胺解。 (3)1- 二甲胺基-3-[2-[2-(3-甲氧基苯 基)乙基]苯氧基]-2-丙醇在丙酮中与丁二酸酐酯化，直接通入氯化氢气体成盐。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于成醚反应采用相转移催化方式进行。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于胺解反应在加压条件下进行，二甲胺投料量为1.1倍。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于酯化反应在丙酮中进行，不需回收溶剂，直接成盐。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于成盐采用直接通入氯化氢气体的方式。
【文档编号】C07C213/06GK103965063SQ201310039097
【公开日】2014年8月6日 申请日期:2013年1月28日 优先权日:2013年1月28日
【发明者】余世春, 范石虎 申请人:安徽科创药物研究所有限责任公司