醋酸乌利司他关键中间体的制备方法

文档序号:3591284阅读:419来源:国知局
专利名称:醋酸乌利司他关键中间体的制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域,涉及一种化合物的制备方法,特别涉及一种紧急避孕药醋酸乌利司他(Ulipristal Acetate)关键中间体的制备方法。
背景技术
式I所示结构的化合物为口服紧急避孕药醋酸乌利司他,是法国HRA公司开发的一种选择性孕酮受体调节剂,主要通过抑制排卵发挥紧急避孕作用,已于欧洲和美国上市,用于无保护的性行为或已知或怀疑避孕失败后120小时内妊娠的预防,是一种有效且安全
的紧急避孕药。
权利要求
1.一种醋酸乌利司他关键中间体3-(亚乙二氧基)-17 α-羟基-19-去甲孕甾-5(10),9 (11)- 二烯-20-酮(II)的制备方法,其特征在于,以环-3-(1,2-亚乙基缩醛)-雌留_5 (10),9 (I I) - _■稀-3, 17- _■丽(III)为原料,经维帝希反应制备3-(亚乙_■氧基)-19-去甲孕甾_5(10),9(11),17(20)-三烯(IV);再经选择性氧化制备3-(亚乙二氧基)-19-去甲孕甾-5 (10),9 (11)-二烯-17 α,20 α-二醇(V);最后用氧化剂将20位仲醇氧化,制备化合物II ;反应式如下:
2.如权利要求 1所述的制备方法,其特征在于步骤(I)中所述的强碱为叔丁醇钾、氢化钠或正丁基锂;所述的有机溶剂为四氢呋喃、甲苯或叔丁基甲醚。
3.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于步骤(2)中所述的氧化剂为碱性高锰酸钾、三氯化钌与高碘酸钠或四氧化锇;步骤(3)中所述的氧化剂为二甲基亚砜和草酰氯组合、重铬酸吡啶盐、活性二氧化锰或欧芬脑尔试剂。
4.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于步骤(2)中所述的氧化剂为碱性高锰酸钾时,将化合物IV溶于丙酮,加入哌啶,水,高锰酸钾,室温反应12-20小时,制得化合物V ;哌啶的用量为1-3当量,丙酮和水体积比为2:1,高锰酸钾的用量为3-5当量。
5.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于步骤(2)中所述的氧化剂为三氯化钌与高碘酸钠时,将化合物IV溶于乙酸乙酯和乙腈混合溶液,加入三氯化钌水溶液,加入高碘酸钠,(TC反应12-20小时,制得化合物V ;所用的溶剂乙酸乙酯与乙腈体积比为1:1,三氯化钌为1-5%当量,高碘酸钠为1-4当量,有机溶剂与水体积比为2:1。
6.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于步骤(2)中所述的氧化剂为四氧化锇时,采用在反应体系中即时产生四氧化锇的方法;为下列方法之一:(a)将化合物IV溶于叔丁醇和等量的水中,加入AD-mix-a,在体系内产生四氧化锇,室温搅拌反应12_20小时,制得化合物V,AD-miX-a用量为1-3当量;(b)将共氧化剂与等摩尔量的碳酸钾溶于叔丁醇与水中,加入锇酸钾,在体系内产生四氧化锇,加入化合物IV的叔丁醇溶液,反应12-20小时,制得化合物V ;所述的共氧化剂为铁氰化钾或N-甲基-N-氧化吗啉,共氧化剂与碳酸钾的用量为2-3当量,锇酸钾用量为1-3%当量。
7.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于步骤(3)中所述的氧化剂为二甲基亚砜和草酰氯组合时,在_78°C,将二甲基亚砜加入到草酰氯的二氯甲烷溶液中,然后加入化合物V的二氯甲烷溶液,搅拌反应0.5-1小时,加入三乙胺,搅拌反应0.5-1小时,制得化合物II;草酰氯用量为2-5当量,二甲基亚砜用量为8-12当量,三乙胺用量为3-6当量。
8.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于步骤(3)中所述的氧化剂为活性二氧化锰时,将化合物V溶于二氯甲烷,加入活性二氧化锰,室温反应3-6小时,制得化合物II ;活性二氧化锰用量8-15当量。
9.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于步骤(3)中所述的氧化剂为重铬酸吡啶盐时,将重铬酸吡啶盐溶于二氯甲烷,加入化合物V的二氯甲烷溶液,室温反应3-5小时,制得化合物II ;重铬酸吡啶盐用量为2-4当量。
10.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于步骤(3)中所述的氧化剂为欧芬脑尔试剂时,将化合物V溶于干燥的甲苯,加入环己酮,加入异丙醇铝的甲苯溶液,回流5-10小时,制得化合物II ;环己酮 的用量为15-30当量,异丙醇铝用量为0.7-1.5当量。
全文摘要
本发明公开了一种醋酸乌利司他关键中间体的制备方法。醋酸乌利司他关键中间体,具有式II的结构,由化合物Ⅲ经维蒂希反应制得化合物Ⅳ,再经选择性氧化制得化合物Ⅴ,最后用氧化剂将20位仲醇氧化成羰基,制得醋酸乌利司他关键中间体。本发明的合成路线,步骤简捷,容易操作,所得产物成本低、产率高、纯度高,适合于工业化生产。
文档编号C07J21/00GK103073612SQ20131004227
公开日2013年5月1日 申请日期2013年2月4日 优先权日2013年2月4日
发明者刘兆鹏, 张灿飞, 周义刚 申请人:山东大学
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