头孢克肟衍生物及其制备方法和用途
【专利摘要】本发明公开了一类具有优良水溶性的头孢克肟双盐水合物或头孢克肟双盐溶剂合物及其制备方法和应用。该类化合物相对于头孢克肟三水合物具有优良的水溶性和稳定性，可以单独使用，也可以联合其它β-内酰胺酶抑制剂联合使用，或者与β-内酰胺酶抑制剂等组成复方制剂，以注射剂形式给药，具有较高的生物利用度和良好的稳定性。
【专利说明】头孢克肟衍生物及其制备方法和用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类新的头孢克肟双盐水合物或头孢克肟双盐溶剂合物及其制备方法和在治疗细菌感染性疾病药物中的应用。
【背景技术】
[0002]头孢克肟是第三代口服头孢类抗生素，由日本藤泽公司研制成功，1987年由日本藤泽药品工业株式会社首先在日本上市，商品名为cefixime。头孢克肟化学名为:(6R，7R)-7-{〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(羧甲氧基)亚胺基]乙酰胺基〕}_3_乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环〔4，2，0)-2-辛烯-2-羧酸三水合物。我国于1994年开始进口原料及制剂，本品临床效果显著，疗效确切且不良反应小，用药量呈上升趋势。
[0003]头孢克肟作为广谱的第三代头孢菌素，具有许多突出的特点:①对β -内酰胺酶稳定，由于头孢克肟对内酰胺酶稳定，故头孢克肟有效的克服了细菌的耐药性，成为抗击耐药菌感染的一个重要品种(汤沸等，山东化工.2009，38(2)，19-21.)。②抗菌谱广，头孢克肟对革兰氏阳性菌及阴性菌都有广谱的抗菌作用，特别是对革兰氏阴性菌作用较强，抗菌谱包括革兰氏阳性菌中的链球菌、肺炎球菌等；革兰氏阴性菌中的淋球菌、大肠杆菌、肺炎杆菌、奇异变形杆菌，流感菌属等。③半衰期长，本品半衰期3.7h，是目前口服头孢菌素中最长的一个。④适应症广，疗效好，头孢克肟临床上用于呼吸道感染、泌尿感染、胆道感染、小儿急性非典型细菌性痢疾、耳鼻科等，疗效显著。⑤用药剂量小，头孢克肟为目前临床上使用的用药剂量最小的头孢菌素类药物。
[0004]该药在临床治疗 中应用的原料药是头孢克肟三水合物，在水中溶解度很小，剂型是以口服固体制剂的形式给药，如片剂，胶囊剂，分散片和颗粒剂等，同时由于在水中溶解度很小，导致这些口服制剂的生物利用度低。另外口服固体制剂相对于注射剂而言，药物起效较慢，不适合于重症感染患者或多药耐药患者的急救治疗，因此临床迫切需要将口服头孢克肟固体制剂转换成注射剂以作为急救治疗的需求，但是作为注射剂使用，药物必须具有优良的水溶性和稳定性。
【发明内容】
[0005]本发明的目的是提供具有优良水溶性的头孢克肟双盐水合物或头孢克肟双盐溶剂合物。
[0006]本发明的另一目的是提供具有优良的水溶性的头孢克肟双盐水合物或头孢克肟双盐溶剂合物的制备方法。
[0007]本发明的再一目的是提供头孢克肟双盐水合物或头孢克肟双盐溶剂合物在制备用于治疗或预防由细菌感染导致或引起的疾病的药物中的应用。
[0008]本发明的目的是通过以下具体技术方案实现的:
一种通式(I)如下的头孢克肟双盐水合物或溶剂合物:
【权利要求】
1.一类通式如下的头孢克肟双盐水合物或溶剂合物:
2.根据权利要求1所述头孢克肟双盐水合物或溶剂合物，其中R选自:甲基，乙基，丙基，丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基。
3.根据权利要求1所述的头孢克肟双盐水合物或溶剂合物，其为:(6R，7 R)-7-{〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(羧酸钠甲氧基)亚胺基]乙酰胺基〕}-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环〔4，2，O〕-2-辛烯-2-羧酸钠三水合物。
4.根据权利要求1所述的头孢克肟双盐水合物或溶剂合物，其为:(6R，7 R)-7-{〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(羧酸钾甲氧基)亚胺基]乙酰胺基〕}-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环〔4，2，O〕-2-辛烯-2-羧酸钾三水合物。
5.根据权利要求3、4所述的头孢克肟双盐水合物或溶剂合物，其特征在于为无定形粉末。
6.一种制备式(I )头孢克肟双盐水合物或溶剂合物的方法，所述方法特征在于:将头孢克肟三水合物溶于醇溶剂，然后加入碱性钠或钾的化合物调解PH值为中性，之后再加入沉淀剂，析晶，分离，得到相应的头孢克肟双盐水合物或头孢克肟双盐溶剂合物。
7.根据权利要求6所述的头孢克肟双盐水合物或溶剂合物的制备方法，其中所用的醇溶剂选自甲醇或乙醇。
8.根据权利要求6所述的头孢克肟双盐水合物或溶剂合物的制备方法，其中沉淀剂选自乙醚，乙醇，丙酮，异丙醇，正丁醇或两种及两种以上的混合溶剂。
9.根据权利要求6所述的头孢克肟双盐水合物或溶剂合物的制备方法，其中所用的碱性钠或钾的化合物选自甲醇钠，乙醇钠，异丙醇钠，叔丁醇钠，甲醇钾，乙醇钾，异丙醇钾或叔丁醇钾。
10.权利要求1~4所述的头孢克肟双盐水合物或溶剂合物在制备用于治疗或预防由细菌感染导致或引起的疾病的药物中的应用。
11.药物组合物，包含权利要求1~4中任一项所述的头孢克肟双盐水合物或溶剂合物为有效成分和/或一种或多种可药用载体、赋形剂、稀释剂。
12.根据权利要求11所 述的药物组合物，其特征在于为注射剂。
【文档编号】C07D501/22GK104004003SQ201310056746
【公开日】2014年8月27日 申请日期:2013年2月22日 优先权日:2013年2月22日
【发明者】陈矛, 朱少璇, 黄小光, 王健松, 卢丹, 张小娜, 张琳 申请人:广州白云山制药股份有限公司广州白云山制药总厂