专利名称：炎琥宁粗品精制方法
技术领域：
本发明属于医药领域，具体涉及炎琥宁粗品精制方法。
背景技术：
炎琥宁，是由穿琥宁与碱或者钠盐反应得到的脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯钾钠盐，通用名为注射用炎琥宁，商品名为志力。本品具有清热解毒及抗病毒作用，主要用于病毒性肺炎和病毒性上呼吸道感染。注射用炎玻宁英文名为:PotassiumSodium Dehydroandroan drographolideSuccinate for Injection,主要成份为炎琥宁,化学名称为:14_脱轻-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19- 二琥珀酸半酯钾钠盐。分子式为=C28H34KNaOltl.H2O,分子量为:610.68。目前炎琥宁粗品精制方法主要有如下公开文献报道:中国专利CN1927854A “炎琥宁的制备方法、炎琥宁制剂及其制备方法”中，是将脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯在水中与Κ0Η、KHCO3或K2CO3反应后形成脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯单钾盐后，用Na0H、NaHC03* Na2CO3的水溶液调节pH值至7 8，得到的炎琥宁再用大量乙醇和丙酮洗涤得粗品，粗品用活性炭脱色，95%乙醇结晶后用无水乙醇洗涤，真空干燥得到精制品。产品纯度好，但溶剂投料系数较大，需用多种溶剂，操作繁琐，增加了成本和能耗。基于上述现状，本发明的发明人欲寻求一种提高炎琥宁成品收率的方法，具体涉及其精制方法。`
发明内容
本发明所解决的技术问题是提供一种提高炎琥宁合成收率的粗品精制方法。本发明炎琥宁精制方法，即对炎琥宁粗品(脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯钾钠盐)重结晶，最终得到炎琥宁精制品。A、脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯钾钠盐粗品在无水乙醇中用活性炭脱色；B、低温析晶；C、过滤，无水乙醇洗涤，干燥即得炎琥宁精品。所述的脱色温度70 100°C，优选温度为75°C 80°C。所述的无水乙醇用量为炎琥宁粗品质量的2 7倍；优选3 4倍。所述的活性炭用量为炎琥宁粗品质量的0.1% 2% ;优选0.5% 0.7%。所述的低温析晶温度为-5 15°C，优选5 10°C。所述的洗涤用无水乙醇量为炎琥宁粗品质量的0.5 3倍，优选比例为0.7 I倍。粗品精制时，采用无水乙醇作为精制溶剂，干燥后粗品精制收率为80% 85%，收率普遍为84%，比用95%乙醇或其他混合溶剂得到产品收率高，而且回收后的乙醇浓度能达到98%，可作为成盐工艺中的溶剂使用，大大降低了生产成本。
炎琥宁粗品精制方法，优选的实施方案包括如下步骤:将炎琥宁粗品和活性炭加入到无水乙醇中。其中，活性炭用量为炎琥宁粗品质量的0.1% 2%，优选比例为0.5%
0.7% ;无水乙醇用量为炎琥宁粗品质量的2 7倍，优选比例为3 4倍。搅拌下加热使体系内温在70°C 100°C，优选温度为75°C 80°C，使固体全溶后继续搅拌30分钟。趁热过滤，滤液降温至-5 15°C，优选温度为5 10°C。搅拌析晶10 12小时，过滤，无水乙醇洗涤。其中，无水乙醇量为炎琥宁粗品质量的0.5 3倍，优选比例为0.7 I倍。将滤饼在60±5°C真空干燥。得到炎琥宁精制品。
具体实施例方式以下通过对本发明具体实施方式
的描述说明但不限制本发明。实施例1炎琥宁粗品的精制取现有方法得到的炎琥宁粗品90g和2.7g活性炭加入到320g乙醇中，搅拌下加热至回流(温度75 V 80°C)，使固体溶解，全溶后继续搅拌30分钟。趁热过滤，滤液缓慢降至5 10°C，搅拌析晶10 12小时，过滤，70g无水乙醇洗涤后，将滤饼在60±5°C真空干燥。得到炎琥宁精制品75g。收率83%，纯度99.6%。实施例2炎琥宁粗品的精制取现有方法得到的炎琥宁粗品湿品45g和1.5g活性炭加入到130g无水乙醇中，搅拌下加热至回流(温度75°C 80°C )，使固体溶解,全溶后继续搅拌30分钟。趁热过滤，滤液缓慢降至5 10°C，搅拌析晶10 12小时，过滤，30g无水乙醇洗涤后，将滤饼在60±5°C真空干燥。得到炎琥宁精制品31.5g。纯度99.6%。本实施例因采用粗品湿品为原料，则不
计算收率。实施例3炎琥宁粗品的精制将现有方法得到的炎琥宁粗品90g和3.0g活性炭加入到330g无水乙醇中，搅拌下加热至回流(温度75°C 80°C)，使固体溶解，全溶后继续搅拌30分钟。趁热过滤，滤液缓慢降至5 10°C，搅拌析晶10 12小时，过滤，70g无水乙醇洗涤，将滤饼在60±5°C真空干燥。得到炎琥宁精制品76g。收率84%，纯度99.4%。上述实施例1-3的炎琥宁粗品(14-脱氢-11，12-二脱氢穿心莲内酯_3，19-二琥珀酸半酯钾钠盐)既可以是采用现有方法得到，也可以采用以下方法制备炎琥宁粗品:制备炎琥宁粗品包括酯化反应和成盐反应两个步骤，酯化反应即为制备脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯，成盐反应即为制备穿心莲琥珀酸半酯钾钠盐(即为炎琥宁)。第一步，酯化反应:将穿心莲内酯、琥珀酸酐、吡啶、无水亚硫酸钠在减压真空状态下升温反应，在温热水中溶解，低温析晶得到脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯。即:酯化反应:将穿心莲内酯、琥珀酸酐、吡啶、无水亚硫酸钠在减压真空状态下梯度升温反应，反应温度为50°C 100°C，反应温度优选80 90°C;反应后，置于水温30 70°C的水中在30 70°C溶解，采用-10 15°C的条件低温析晶，静置过滤即得得到脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯。所述的反应真空度为0.03MPa 0.1MPa ;优选0.08MPa。
所述的穿心莲内酯与琥珀酸酐的摩尔比为1:2 1:10 ;优选摩尔比为1:3 1:5。所述的吡啶用量为穿心莲内酯质量的0.5 2倍；优选吡啶用量为穿心莲内酯质量的0.9 1.5倍。
所述的亚硫酸钠用量为穿心莲内酯质量的1% 10% ;优选亚硫酸钠用量为穿心莲内酯质量的3% 6%。所述的反应后用水溶解时水的用量为穿心莲内酯质量的10 30倍；优选19 22倍。所述的酯化反应所述的反应后用水溶解的水温优选45 55°C。所述的酯化反应优选采用O 5°C的条件低温析晶。所述的反应温度优选80 90°C。第二步，成盐反应:将脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯溶于浓度彡95%v/v的乙醇溶液中，加入钾盐溶液，加热，在70°C 100°C下反应(优选在78°C 85°C下反应)，置于浓度彡95%v/v的乙醇溶液中静置析晶得到脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯钾盐；将脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯钾盐溶于温度为30 60°C的无水乙醇中，无水乙醇优选温度45 55°C，加入钠盐溶液，在70 100°C回流反应后，置于无水乙醇中静置析晶过滤，无水乙醇洗涤得到炎琥宁。优选将脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯钾盐溶于温度为45 55°C的无水乙醇中。优选加入钾盐溶液，加热，在78°C 85°C下反应。优选加入钠盐溶液，在75°C 80°C回流反应。
所述的钾盐为KOH，K2CO3, KHCO3中的至少一种，优选K2CO3, KHCO3 ;钠盐为NaOH，Na2CO3, NaHCO3 中的至少一种，优选 Na2CO30所述的脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯与KOH或K2CO3或KHCO3摩尔比为1:1 1:3 ;优选1:1 1:1.5。所述的脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯钾盐与NaOH或Na2CO3或NaHCO3的摩尔比为1: 0.3 1:2 ;优选为 1: 0.7 1:1。所述的浓度> 95%v/v的乙醇溶液，用于钾盐反应的溶剂用量为脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯质量的3 6倍，优选4 5倍；用于钾盐溶解结晶的溶剂用量为脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯质量的5 15倍，优选7.5 8.5倍。所述的无水乙醇，用钠盐反应的溶剂用量为脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯钾盐质量的2 6倍，优选3 4倍；用于钠盐溶解结晶的溶剂用量为脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯钾盐质量的4 8倍，优选5.5 6.5倍。所述的钾盐溶液和钠盐溶液均为近饱和溶液。所述的回流反应的温度为70 100°C，优选75°C 80°C。所述洗涤用无水乙醇量为脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯钾盐质量的0.7 I倍。母液套用:成盐反应中，钾盐和钠盐析出后的母液中乙醇含量达95%以上，回收后可直接用于下一批次成盐反应的溶剂。优选的，炎琥宁粗品制备方法:将脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯溶于95%乙醇，向其中滴加钾盐碱液。其中，95%乙醇用量为脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯质量的3 6倍，优选比例4 5倍；脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯与K2CO3或KHCO3摩尔比例为1:1 1: 3，优选比例为1:1 1:1.5。滴加完毕，加热使体系内温在70°C 100°C，优选温度为78°C 85°C。反应完毕，将反应液倒入95%乙醇中，其中95%乙醇用量为脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯质量的5 15倍，优选比例7.5 8.5倍。搅拌半小时后，逐渐有固体析出。常温静置3小时，过滤，烘干，得脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯钾盐。将脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯钾盐加入到无水乙醇中，搅拌下升温至40 50°C，滴加Na2COyK溶液。其中，无水乙醇用量为脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯钾盐质量的2 6倍，优选比例3 4倍；脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯与Na2CO3摩尔比例为1:0.3 1:2，优选比例为1:0.7 1:1。滴加完毕，加热使体系内温在70°C 100°C，优选温度为75°C 80°C。反应完毕，将反应液倒入无水乙醇中，其中无水乙醇用量为脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯钾盐质量的4 8倍，优选比例5.5 6.5倍。搅拌后常温静置结晶，过滤，烘干得到炎琥宁粗品。精制时，粗品既可以采用干燥粗品，也可以采用未干燥粗品，对最终产品纯度无影响。综上，本 发明处方及制备方法是经长期试验统计，筛选主要步骤和关键参数最后确定粗品精制方法，为公众制备炎琥宁提供了一种全新的选择。
权利要求
1.琥宁粗品精制方法，其特征在于:步骤如下: A、脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯钾钠盐粗品在无水乙醇中用活性炭脱色，脱色温度70 100°C ;其中，无水乙醇用量为炎琥宁粗品质量的2 7倍； B、低温析晶； C、过滤，无水乙醇洗涤，干燥即得炎琥宁精品。
2.根据权利要求1所述的炎琥宁粗品精制方法，其特征在于:步骤A所述脱色温度为75 80°C。
3.根据权利要求1所述的炎琥宁粗品精制方法，其特征在于:步骤A所述的无水乙醇用量为炎琥宁粗品质量的3 4倍。
4.根据权利要求1所述的炎琥宁粗品精制方法，其特征在于:步骤A所述的活性炭用量为炎琥宁粗品质量的0.1% 2%。
5.根据权利要求4所述的炎琥宁粗品精制方法，其特征在于:步骤A所述的活性炭用量为炎琥宁粗品质量的0.5% 0.7%。
6.根据权利要求1所述的炎琥宁粗品精制方法，其特征在于:步骤B所述的低温析晶温度为-5 15°C。
7.根据权利要求6所述的炎琥宁粗品精制方法，其特征在于:步骤B所述的低温析晶温度为5 10°C。
8.根据权利要求1所述的炎琥宁粗品精制方法，其特征在于:步骤C所述的洗涤用无水乙醇量为炎琥宁粗品质量的0.5 3倍。
9.根据权利要求8所述的炎琥宁粗品精制方法，其特征在于:步骤C所述的洗涤用无水乙醇量为炎琥宁粗品质量的0.7 I倍。
10.根据权利要求1所述的炎琥宁粗品精制方法，其特征在于:步骤C所述的干燥为滤饼采用60 ±5 °C真空干燥。
全文摘要
本发明属于医药领域，具体涉及炎琥宁粗品精制方法。本发明所解决的技术问题是提供一种提高炎琥宁合成收率的粗品精制方法。该精制方法对炎琥宁粗品(脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯钾钠盐)重结晶，最终得到炎琥宁精制品。A、脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯钾钠盐粗品在无水乙醇中用活性炭脱色；B、低温析晶；C、过滤，无水乙醇洗涤，干燥即得炎琥宁精品。粗品精制时，采用无水乙醇作为精制溶剂，干燥后粗品精制收率为80%～85%，收率普遍为84%，比用95%乙醇或其他混合溶剂得到产品收率高，而且回收后的乙醇浓度能达到98%，可作为成盐工艺中的溶剂使用，大大降低了生产成本。
文档编号C07D307/58GK103087017SQ20131006376
公开日2013年5月8日 申请日期2013年2月28日 优先权日2013年2月28日
发明者杨成甫, 邓曦, 崔阳文 申请人:成都倍特药业有限公司