专利名称：氟比洛芬酯的制备方法
技术领域：
本发明涉及制药技术领域，具体而言涉及药用级氟比洛芬酯的制备方法。
背景技术：
氟比洛芬酯(Flurbiprofen Axetil)是一种非甾体抗炎药,其常用制剂为氟比洛芬酯(脂微球)注射液，是一种靶向给药制剂，在临床用于手术和癌症的镇痛。为减少氟比洛芬酯原料中杂质所带来的不必要的副作用，对于作为常用制剂所用原料的氟比洛芬酯要求具有高的纯度。目前，市售可得的氟比洛芬酯为工业级别，其纯度达不到99.0%，不适合直接用于药物制剂，特别是注射剂的制备。因此，用于制剂前都需对氟比洛芬酯原料进行额外的纯化，该过程使得制剂前操作更繁琐，大大增加了制剂生产成本，难于实现规模化生产和推广应用，也不利于各制剂原料产品质量标准的统一。因此，仍需要一种具有高纯度的氟比洛芬酯以解决目前其制剂所用原料存在的问题。
发明内容
本发明提供了一种氟比洛芬酯的制备方法，包括以下步骤:(a)在催化剂和溶剂的存在下，使氟比洛芬与溴乙基乙酸酯进行反应；(b)将所述反应的产物洗涤，并分离出油状物；(c)将所述油状物减压蒸馏，收集173_175°C /0.8mmHg馏分；
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(d)将收集的馏分溶于有机溶剂，并进行洗涤和干燥；和(e)除去有机溶剂。本发明还提供了一种由本发明的方法制备的氟比洛芬酯，以及一种包含由本发明的方法制备的氟比洛芬酯的药物制剂，例如脂微球制剂等。因此，本发明也提供了由本发明的方法制备的氟比洛芬酯用于制备药物制剂，特别是注射液或脂微球注射液的用途。本发明方法制备的氟比洛芬酯的收率可与现有技术中的制备方法的收率相当，但其纯度高于现有方法生产的氟比洛芬酯，为> 99.0%。由此，本发明提供了一种纯度^ 99.0 %的氣比洛分酷。
图1示出了本发明实施例1制得的氟比洛芬酯的HPLC谱。图2示出了本发明实施例1制得的氟比洛芬酯的紫外光谱。图3示出了本发明实施例1制得的氟比洛芬酯的红外光谱。图4示出了本发明实施例1制得的氟比洛芬酯的1H-核磁共振谱。图5示出了本发明实施例1制得的氟比洛芬酯的13C-核磁共振谱。图6示出了本发明实施例1制得的氟比洛芬酯的质谱。图7示出了本发明实施例2制得的氟比洛芬酯的HPLC谱。
具体实施例方式本发明提供了一种氟比洛芬酯的制备方法，包括以下步骤:(a)在催化剂和溶剂的存在下，使氟比洛芬与溴乙基乙酸酯进行反应；(b)将所述反应的产物洗涤，分离出油状物；(c)将油状物减压蒸馏，收集173_175°C /0.8mmHg馏分；(d)将收集的馏分溶于有机溶剂，并进行洗涤和干燥；和(e)除去有机溶剂。本发明所述的氟比洛芬酯是指(±)2-(2_氟-4-联苯基)丙酸-1-乙酰氧基乙酯，
其结构式如下:
权利要求
1.一种制备氟比洛芬酯的方法，其特征在于，所述方法包含以下步骤 (a)在催化剂和溶剂的存在下，使氟比洛芬与溴乙基乙酸酯进行反应； (b)将所述反应的产物洗涤，并分离出油状物； (c)将所述油状物减压蒸馏，收集173-175°C/0. 8mmHg馏分； (d)将收集的馏分溶于有机溶剂，并进行洗涤和干燥；和 (e)除去有机溶剂。
优选地，所述方法包含以下步骤 (a)在催化剂和溶剂的存在下，使氟比洛芬与溴乙基乙酸酯进行反应； (b)将所述反应的产物洗涤，分离出油状物； (b-Ι)将所述分离的油状物溶于有机溶剂，洗涤，干燥，并除去有机溶剂； (c)将获自步骤(b-Ι)的产物减压蒸馏，并收集173-175°C/0. 8mmHg馏分； (d)将收集的馏分溶于有机溶剂，并进行洗涤和干燥；和 (e)除去有机溶剂。
2.权利要求I的方法，其特征在于所述催化剂选自碱金属乙酸盐或和/或碱金属磷酸盐和/或碱金属磷酸氢盐，优选选自乙酸钠、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸钠和磷酸钾中的一种或多种，更优选为乙酸钠和/或磷酸钠；和/或 步骤(a)中所述催化剂用量与氟比洛芬用量的摩尔比为I. I 1-1.5 1，优选为I. 2 1-1. 4 I ;和 / 或 步骤(a)中溴乙基乙酸酯用量与氟比洛芬用量的摩尔比为1.2 1-1.6 1，优选为I. 4 1-1. 5 I ;和 / 或 步骤(a)中所述溶剂选自丙酮、乙酸乙酯和乙醚中的一种或多种，优选为丙酮和/或乙酸乙酯；和/或 步骤(a)中的反应温度为(TC -120°C，优选35°C _60°C，更优选为40°C -50°C;步骤(a)中的反应时间持续3-7小时，更优选为4-6小时。
3.权利要求I或2的方法，其特征在于步骤(c)中的减压蒸馏在惰性气体保护下进行，所述惰性气体为氮气和/或氩气，优选氮气。
4.权利要求1-3任一项的方法，其特征在于步骤(b)中使用碳酸钠水溶液进行所述洗涤，例如浓度为1-5% (w/v)的碳酸钠水溶液，或2-3% (w/v)的碳酸钠水溶液。
5.权利要求1-4任一项的方法，其特征在于步骤(b-Ι)中所述有机溶剂选自环己烷、正己烷、氯仿和甲苯中的一种或多种，优选为环己烷和/或正己烷。
6.权利要求1-5任一项的方法，其特征在于步骤(d)中所述有机溶剂选自环己烷、正己烷、氯仿和甲苯中的一种或多种，优选为环己烷和/或正己烷；和/或 步骤(d)中使用碱金属碳酸盐或碱金属碳酸氢盐水溶液和/或氯化钠水溶液进行洗涤，所述碱金属碳酸盐或碱金属碳酸氢盐优选碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾和/或碳酸氢钾，优选浓度为1-5% (w/v)，更优选2-3% (w/v)，所述氯化钠水溶液为饱和氯化钠水溶液；再更优选地，步骤(d)中所述洗涤是以碳酸钠水溶液和饱和氯化钠水溶液进行先后洗涤。
7.权利要求1-6任一项的方法，其特征在于步骤(d)中，在进行所述洗涤和干燥之前或之后，进行脱色操作。
8.权利要求1-7任一项的方法，其特征在于所述方法制备的氟比洛芬酯纯度为^99.0%,优选纯度为>99.3%，更优选>99.5%，再更优选> 99. 7%;和/或所述方法制备的氟比洛芬酯的收率为65% -75%。
9.一种权利要求1-7任一项的方法制备的氟比洛芬酯,或者一种包含权利要求1-7任一项的方法制备的氟比洛芬酯和一种可药用载体的药物制剂，优选所述药物制剂为注射剂或脂微球注射剂的形式。
10.权利要求1-7任一项的方法制备的氟比洛芬酯用于制备药物制剂特别是注射剂或脂微球注射剂的用途。
全文摘要
本发明涉及一种氟比洛芬酯的制备方法。所述方法包括在催化剂和溶剂的存在下使氟比洛芬和溴乙基乙酸酯反应；将反应产物洗涤，分离油状物；减压蒸馏；将馏分溶于有机溶剂，洗涤、干燥；去除溶剂。由本发明的方法制备的氟比洛芬酯纯度可在99.0％以上。
文档编号C07C67/11GK103254075SQ201310079429
公开日2013年8月21日 申请日期2013年3月13日 优先权日2013年3月13日
发明者陈邦银, 张文军 申请人:武汉大安制药有限公司