专利名称：1-二苯甲基-4-(2-羟乙基)哌嗪合成工艺的改进方法
技术领域：
本发明属于化工产品生产技术领域，具体涉及马尼地平重要中间体1-二苯甲基-4-(2-羟乙基)哌嗪的合成工艺及后处理方法的优化。
背景技术：
1-二苯甲基-4-(2-羟乙基)哌嗪，分子SC19H24N2O,分子量:296.19，1-二苯甲基-4- (2-羟乙基)哌嗪是合成抗高血压药盐酸马尼地平的重要中间体。盐酸马尼地平系由日本武田药品工业株式会社开发的哌嗪类钙离子通道拮抗剂，1990年以商品名Calslot在日本上市，主要用于治疗轻到中度原发性高血压，对低肾素型高血压的降压效果更为明显，并能改善尿酸代谢。据国际高血压学会最近发表的新闻公报，全球高血压人群已有9.72亿人，约占世界成年人的26.4%，全球每年有1700万人死于高血压导致的心脑血管疾病，其中一半以上的病人死于急性心肌梗塞或脑血管栓塞症，因此人们对抗高血压药物市场倍加关注。高血压患病率近年来在中国呈明显上升趋势，2011年高血压人群已达2亿以上。在高血压患者中，治疗率仅为24.7%，控制率仅为6.1 %，绝大部分患者没有得到有效治疗，使血压达标。从目前的医学技术水平来看，在不能彻底治愈这些慢性病的情况下，进行积极的早期干预和合理的防治具有重要意义。新一代钙离子拮抗剂类抗高血压新药盐酸马尼地平的经济、高效的合成从根本上影响着上述情况的改善。专利EP94159中以N_(2_羟乙基)哌嗪为原料，在甲苯中与二苯基溴进行氨基上的烃化反应，生成目标 产物1- 二苯甲基-4- (2-羟乙基)哌嗪；该方法溶剂不易回收且毒性大，收率低，仅33.3%。后肖方青等人在中国医药工业杂志2004,35(2):65-66上报道了类似的合成方法，以哌嗪为原料，与环氧乙烷缩合后再经烃化反应得1-二苯甲基-4-(2-羟乙基)哌嗪；此方法对设备要求高、维护成本高，收率为45.58%。本发明参考以上路线对合成工艺及后处理进行了优化，改进了 1-二苯甲基-4-(2-羟乙基)哌嗪的合成工艺，避免了柱层析等不适合工业化生产的提纯操作，通过成盐的方式可以使纯度达到99.5%以上(即总杂小于0.5% )，不仅简化了操作过程还降低了生产成本,提高产品质量和收率。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的上述缺点，且后处理通过成盐的方式得以除去杂质，简化了操作，提供一种条件相对温和、收率高且适合工业化生产的1-二苯甲基-4-(2-羟乙基)哌嗪的合成方法；这使得与其他方法相比，具有了明显的优点。本发明公开了一种1-二苯甲基-4-(2-羟乙基)哌嗪合成工艺的改进方法，反应方程式如附图所示。该方法包括以下步骤:步骤一:二苯甲醇(II)与卤代试剂在惰性溶剂中搅拌反应，TLC监测至反应完全，减压浓缩除去溶剂，得油状物卤代二苯甲烷(III)，不作处理直接用于下一步反应。
步骤二:将哌嗪乙醇和催化剂加入到有机溶剂中，加热反应一段时间后，滴加上步得到油状物III，加热反应直至TLC监测反应完全。蒸除溶剂，加二氯甲烷和水多次萃取，合并有机相浓缩得油状液体(IV)。步骤三:将IV溶解于乙酸乙酯中，然后通氯化氢气体，搅拌析晶，抽滤的得白色固体(V);用甲醇对其重结晶，所得固体用水溶，搅拌条件下滴加碱水溶液直至弱碱性，用二氯甲烷萃取，干燥、浓缩得无色油状液体(I)。其结构经1H NMR、13C NMR和LC-MS认证。本发明的优点在于:1、以廉价易得的二苯甲醇做原料，通过改进的氯代反应获得中间体III，产率高且不需纯化即可用于下一步反应。2、步骤二中改用N，N-二甲基甲酰胺(DMF)做溶剂，降低了已有文献报道中所使用溶剂的毒性；同时改进了加料方式，使得产物收率提高。3、避免了以往反应过程中的高真空精馏或柱层析等提纯操作，使其更加适合工业化生产。4、目前的后处理方法操作简单，不仅能够有效地除去杂质，而且还降低了成本缩短了生产周期。5、经过本发明所得的产品纯度较高，克服了其他工艺路线中的杂质很难通过后期精制除去的缺点，本发明所得的产品纯度经HPLC检测大于99.5%。
图为1-二苯甲基-4-(2-羟乙基)哌嗪的合成过程。
具体实施例方式实施例1步骤一:氯代二苯甲烷(III)的制备向250mL的三口烧瓶中加入IOg (54.28mmol) 二苯甲醇和IOOmL 二氯甲烷，搅拌使其溶解，室温条件下缓慢滴加6.46g(3.MmL, 54.28mmol)的氯化亚砜，直至TLC监测原料反应完全。减压浓缩除去有机溶剂，得10.51g淡黄色油状液体(收率:95.54% )，不做处理直接用于下步反应。步骤二:1- 二苯甲基-4-(2-羟乙基)哌嗪粗品(IV)的制备向25OmL 的三口烧瓶中加入 7.07g(54.28mmol)哌嗪乙醇、15.0Og(0.108mol)碳酸钾和80mL N, N-二甲基甲酰胺，50°C下搅拌反应半小时后加入111(上步所得10.51g，51.85mmol)的DMF(40mL)溶液，然后95°C下搅拌反应4h。蒸出溶剂DMF，向残余物中加入150mL 二氯甲烷，水洗至水相为中性，浓缩，得14.0lg浅黄色油状液体IV(收率:91.66% )0步骤二:1-二苯甲基-4-(2_轻乙基)喊嚷精品⑴的制备将上述1-二苯甲基-4-(2-羟乙基)哌嗪粗品(IV) 14.0lg溶于150mL乙酸乙酯中，室温下通入氯化氢气体，搅拌析晶，抽滤；用200mL95%甲醇加热溶解滤饼，减压浓缩除去约一半的溶剂，然后冷却析晶，抽滤、干燥得13.90g白色固体V(收率:79.16%, HPLC纯度大于 99%, mp:228.6°C 230.2°C )。将得到的13.90gV溶于50mL的水中，用3mol -Γ1的氢氧化钠水溶液调节pH为8 9，加入二氯甲烷萃取(IOOmLX 3)，合并有机相，干燥、浓缩得无色油状液体，再于室温条件下用油泵抽除残余溶剂，得10.02g无色油状液体(收率:96.44%，HPLC纯度为99.70%，干燥失重小于0.5% )。实施例2步骤一:氯代二苯甲烷(III)的制备向250mL的三口烧瓶中加入IOg (54.28mmol) 二苯甲醇和IOOmL 二氯甲烷，搅拌使其溶解，室温条件下缓慢滴加8.32g(4.97mL, 54.28mmol)的三氯氧磷，直至TLC监测原料反应完全。减压浓缩除去有机溶剂，得10.12g淡黄色油状液体(收率:92.00%)，不做处理直接用于下步反应。步骤二:1- 二苯甲基-4 -(2-羟乙基)哌嗪粗品(IV)的制备向250mL 的三口烧瓶中加入 6.50g(49.93mmol)喊嚷乙醇、13.80g(99.86mmol)碳酸钾和80mLN，N- 二甲基甲酰胺，50°C下搅拌反应半小时后加入III (上步所得10.12g，49.93mmol)的DMF(40mL)溶液，然后95°C下搅拌反应4h。蒸出溶剂DMF，向残余物中加入150mL 二氯甲烷，水洗至水相为中性，浓缩，得13.17g浅黄色油状液体IV(收率:88.98% )0步骤二:1-二苯甲基-4-(2_轻乙基)喊嚷精品⑴的制备将上述1-二苯甲基-4-(2-羟乙基)哌嗪粗品(IV) 13.17g溶于150mL乙酸乙酯中，室温下通入氯化氢气体，搅拌析晶，抽滤；用200mL95%甲醇加热溶解滤饼，减压浓缩除去约一半的溶剂，然后冷却析晶，抽滤、干燥得11.23g白色固体V(收率:68.43%, HPLC纯度大于 99%，mp:227.9°C 229.8°C )。将得到的11.23gV溶于50mL的水中，用3mol -Γ1的氢氧化钠水溶液调节pH为8 9，加入二氯甲烷萃取(IOOmLX 3)，合并有机相，干燥、浓缩得无色油状液体，再于室温条件下用油泵抽除残余溶剂，得8.63g无色油状液体(收率:95.78%，HPLC纯度为99.56%，干燥失重小于0.5% )。实施例3步骤一:氯代二苯甲烷(III)的制备向250mL的三口烧瓶中加入IOg (54.28mmol) 二苯甲醇和IOOmL 二氯甲烷，搅拌使其溶解，室温条件下缓慢滴加7.75g(3.94mL，65.14mmol)的氯化亚砜，直至TLC监测原料反应完全。减压浓缩除去有机溶剂，得10.67g淡黄色油状液体(收率:97.05%)，不做处理直接用于下步反应。步骤二:1- 二苯甲基-4-(2-羟乙基)哌嗪粗品(IV)的制备向250mL 的三口烧瓶中加入 7.40g(56.88mmol)哌嗪乙醇、15.72g(0.114mol)碳酸钾和80mL N, N-二甲基甲酰胺，50°C下搅拌反应半小时后加入111(上步所得10.67g，52.67mmol)的DMF(40mL)溶液，然后95°C下搅拌反应4h。蒸出溶剂DMF，向残余物中加入150mL 二氯甲烷，水洗至水相为中性，浓缩，得14.1lg浅黄色油状液体IV (收率:90.44% ) 0步骤二:1-二苯甲基-4-(2_轻乙基)喊嚷精品⑴的制备将上述1-二苯甲基-4-(2-羟乙基)哌嗪粗品(IV) 14.1lg溶于150mL乙酸乙酯中，室温下通入氯化氢气体，搅拌析晶，抽滤；用200mL95%甲醇加热溶解滤饼，减压浓缩除去约一半的溶剂，然后冷却析晶，抽滤、干燥得14.30g白色固体V(收率:81.33%, HPLC纯度大于 99%, mp:228.3°C 230.9°C )。
将得到的14.30gV溶于50mL的水中，用3mol -Γ1的氢氧化钾水溶液调节pH为8 9，加入二氯甲烷萃取(IOOmLX 3)，合并有机相，干燥、浓缩得无色油状液体，再于室温条件下用油泵抽除残余溶剂，得11.1Og无色油状液体(收率:96.78%，HPLC纯度为99.63%，干燥失重小于0.5% )。 以上仅为本发明的部分具体实施方式
，仅作为对本发明的说明而不对本发明产生限制。
权利要求
1.一种1-二苯甲基-4-(2-羟乙基)哌嗪合成工艺的改进方法，包含以下步骤: (1)二苯甲醇(II)与卤代试剂在惰性溶剂中搅拌反应，TLC监测至反应完全，减压浓缩除去溶剂，得油状物卤代二苯甲烷(III)，不作处理直接用于下一步反应； (2)将哌嗪乙醇和催化剂加入到有机溶剂中，加热反应一段时间后，滴加上步得到油状物III，加热反应直至TLC监测反应完全，蒸除溶剂，加二氯甲烷和水多次萃取，合并有机相浓缩得油状液体(IV)； (3)将IV溶解于乙酸乙酯中，然后通氯化氢气体，搅拌析晶，抽滤的得白色固体(V)；用甲醇对其重结晶，所得固体用水溶，搅拌条件下滴加碱水溶液直至弱碱性，用二氯甲烷萃取，干燥、浓缩得无色油状液体(I)。
2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤一中所述的卤代试剂为卤化氢或氢卤酸、卤化亚砜、齒化磷或者有机磷齒化物等；其中优选氯化亚砜、三氯氧磷、三氯化磷。
3.根据权利要求1所述的方法，其中步骤一中所述的卤代试剂与原料II的摩尔比为1:1 1.2:1。
4.根据权利要求1所述的方法，其中步骤二中所述的有机溶剂特指N，N-二甲基甲酰胺；哌嗪乙醇与油状物III的摩尔比为1:1 1.1: I。
5.根据权利要求1所述的方法，其中步骤二中所述的加料方式需先将哌嗪乙醇与催化剂反应一段时间后再与物质III反应；反应温度为50°C 110°C。
6.根据权利要求1所述的方法，其中步骤三中所述每10克化合物IV优选使用IOOmL 120mL的乙酸乙酯。
7.根据权利要求1所述的方法，其中步骤三中所述的碱水溶液优选氢氧化钠、氢氧化 钾。
8.根据权利要求1所述的方法，其中步骤三中所述的弱碱性为PH8 9。
全文摘要
本发明公开了一种马尼地平的重要中间体1-二苯甲基-4-(2-羟乙基)哌嗪的合成工艺的改进方法。该方法以二苯甲醇为起始原料，经卤化试剂作用得卤代二苯基甲烷，后者在特定溶剂中与哌嗪乙醇缩合，所得产物经盐酸酸化后得较纯的1-二苯甲基-4-(2-羟乙基)哌嗪二盐酸盐，然后再用碱将其游离出来得到高纯度的目标化合物。本发明经过对反应过程及后处理方法的优化，避免了使用高毒性的溶剂，同时避免了不适合工业生产的高真空精馏和柱层析等提纯操作，产品纯度大于99.5％，具有操作简单、收率高、适合工业化大生产等优点。
文档编号C07D295/088GK103214434SQ20131017597
公开日2013年7月24日 申请日期2013年5月14日 优先权日2013年5月14日
发明者赵金召, 张梅, 彭学东 申请人:张家港威胜生物医药有限公司