泊利度胺的制备和精制方法
【专利摘要】本发明公开了一种制备泊利度胺（pomalidomide，3-氨基-N-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-邻苯二甲酰亚胺）的方法，包括缩合反应、催化氢化、精制等步骤，该工艺路线新颖，步骤短，反应收率高，产品纯度好，具有较大的实施价值和社会经济效益。
【专利说明】泊利度胺的制备和精制方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药物化学合成领域，具体是一种泊利度胺的制备和精制方法。
【背景技术】
[0002]多发性骨髓瘤(multiplemgeloma，丽)是一种难治愈的恶性B细胞疾病，患者的骨髓恶性细胞不断增生导致正常细胞无法发挥作用，其起因于骨髓中的浆细胞，属血癌的一种，主要发病于中老年人群。泊利度胺(Pomalidomide)是由美国Celgene公司研发的新型免疫调节剂，于2013年2月获美国FDA批准上市，商品名Pomalyst。用于治疗复发性或难治性的多发性骨髓瘤的免疫调节药物，泊利度胺通过调节人体免疫系统破坏癌细胞，抑制癌细胞的生长。
[0003]泊利度胺化学名为3-氨基-N-( 2，6-二氧代-3-哌啶基)-邻苯二甲酰亚胺，是沙利度胺的新一代衍生物，其化学性质比沙利度胺更稳定，具有更强的血管生成抑制、免疫调节、诱导细胞凋亡和直接的杀肿瘤活性等作用，比沙利度胺临床应用更安全，不良反应更小。
[0004]泊利度胺的结构式为:
【权利要求】
1.一种泊利度胺的制备和精制方法，其特征在于包括以下步骤: 1)3-氨基哌啶-2，6-二酮盐酸盐与3-硝基邻苯二甲酸酐发生缩合反应，制得3- (7-硝基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6- 二酮； 2)3-(7-硝基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6- 二酮在混合溶剂体系中经Raney Ni催化氢化得到泊利度胺粗品； 3)将泊利度胺粗品在混合溶剂体系中精制，制得高纯度泊利度胺。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤I)中，所用溶剂为乙腈、氯仿、二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二甲苯中的一种与有机酸的混合溶液，有机酸选自甲酸、乙酸、甲基磺酸、对甲苯磺酸、氨基磺酸。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤2)中，以RaneyNi为催化剂，溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、DMF、DMSO、2-甲基四氢呋喃、二氧六环的一种或几种的混合物，在室温、I个大气压下进行催化氢化。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤3)中，将泊利度胺粗品用有机溶剂进行加热处理，所用溶剂为DMF、DMSO、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、水中的一种或多种混合而成。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤I)至步骤3)中的反应温度介于室温与溶剂的回流温度之间。`
【文档编号】C07D401/04GK103497174SQ201310321789
【公开日】2014年1月8日 申请日期:2013年7月29日 优先权日:2013年7月29日
【发明者】陈波, 盛荣, 尤丽敏 申请人:杭州派臣医药科技有限公司