一种甲氨基阿维菌素苯甲酸盐的精制方法
【专利摘要】本发明涉及一种甲氨基阿维菌素苯甲酸盐的精制方法。该方法包括：以甲氨基阿维菌素为原料，在极性溶剂A中溶清后加磷酸，在甲苯中析晶得甲氨基阿维菌素磷酸盐，再以水溶解后，加入酯类溶剂B，调pH值静止分层、真空浓缩得精品甲氨基阿维菌素游离碱，再与苯甲酸在甲基叔丁基醚中成盐，得高含量的甲氨基阿维菌素苯甲酸盐。本发明方法工艺简单，可工业化大规模生产，产品纯度较高，用于制备高端制剂。
【专利说明】一种甲氨基阿维菌素苯甲酸盐的精制方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种甲氨基阿维菌素苯甲酸盐的精制方法，属于农药原料药【技术领域】。
【背景技术】
[0002]甲氨基阿维菌素苯甲酸盐(简称甲维盐)是通过阿维菌素合成的一种新型高效杀虫杀螨剂，特别对鳞翅目害虫有极高的生物活性，具有毒性低、残留少、无公害等特点，因而被广泛使用于农业生产。
[0003]中国专利文件CN103012525A提供了一种合成甲胺基阿维菌素苯甲酸盐的方法，首先将阿维菌素加入到二氯甲烷溶液中，在_20°C~_15°C条件下，加入复合氧化试剂，得到的同步氧化产物，加入七甲基二硅氮烷，在O~40°C条件下反应30min~90min，得到C4”=0被选择性亚胺化的中间体；在-10°C~0°C条件下，以乙醇为溶剂，硼氢化钠为还原剂，反应I~4h，得到甲胺基阿维菌素；最后加入苯甲酸成盐得到甲维盐。该方法反应时间短，易操作，生产成本低，甲维盐产率为41.1%~61.2%，纯度为48.3-62.5%。
[0004]甲氨基阿维菌素苯甲酸盐原料国内外含量控制标准基本都在70%以下，产品纯度较低，不能满足高端制剂需求。少量需要纯度较高产品时，在采用过硅胶柱纯化，该纯化方法成本高，且无法实现大量工业化生产。
【发明内容】
[0005]本发明针对现有技术的不足，提供了一种甲氨基阿维菌素苯甲酸盐的精制方法，可获得成本低、纯度高的甲氨基阿维菌素苯甲酸盐，解决大规模工业生产高纯度甲氨基阿维菌素苯甲酸盐的瓶颈问题。
[0006]术语说明:
[0007]HPLC:高效液相色谱，产品含量测定方法，常用的表达为“HPLC含量％”。
[0008]本发明的技术方案如下:
[0009]一种甲氨基阿维菌素苯甲酸盐的精制方法，包括步骤如下:
[0010](I)在温度20°C~25°C，将甲氨基阿维菌素加入溶剂A，搅拌溶清，滴加磷酸与溶剂A的混合溶液,搅拌反应0.5~Ih ;然后加入甲苯搅拌析晶Ih ;降温至-5°C~5°C,搅拌5~6h，离心，滤饼用-5°C~5°C甲苯洗涤；真空烘干产品，得到甲氨基阿维菌素磷酸盐；
[0011]其中，甲氨基阿维菌素原料:溶剂A总量:甲苯质量比为1: (3~6):(10~15)，甲氨基阿维菌素与磷酸摩尔比为1: (I~2);
[0012]所述溶剂A为甲醇、乙醇、乙腈之一或组合。
[0013](2)将步骤(1)中制得的甲氨基阿维菌素磷酸盐加入水中，搅拌溶解；加入溶剂B搅拌均匀，氢氧化钠溶液调PH值为6~8，静止分层I~3h，分离有机相，35~65°C真空浓缩，得到精品甲氨基阿维菌素游离碱；
[0014]其中，甲氨基阿维菌素磷酸盐:水:有机溶剂质量比为1: (10~15): (6~8);[0015]所述溶剂B为乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙酸丁酯；[0016](3)将步骤(2)中的甲氨基阿维菌素游离碱加入叔丁基甲基醚中，搅拌溶解，保持温度20~25°C，加入苯甲酸，搅拌反应2~5h，向反应液中滴加正己烷，2~3h滴加完毕， 搅拌反应2~3h，过滤，滤饼用正己烷洗涤I~2遍，真空烘干产品，得到甲氨基阿维菌素苯甲酸盐产品；[0017]其中，甲氨基阿维菌素游离碱与苯甲酸摩尔比为1: (1.0~1.2)，甲氨基阿维菌素游离碱与叔丁基甲基醚、正己烷质量比为1:(4.5~5.5): (9~11)。[0018]本发明所得甲氨基阿维菌素苯甲酸盐产品HPLC方法测定含量大于95%。质量百分比。[0019]优选的，步骤(1)中甲氨基阿维菌素与溶剂A的质量比1:3-5。[0020]根据本发明优选的，步骤(1)中，甲氨基阿维菌素:溶剂A总量:甲苯质量比为1: (4 ~4.5):12ο[0021]根据本发明优选的，步骤(1)中所述的溶剂A为乙腈。[0022]根据本发明优选的，步骤(1)中的甲氨基阿维菌素与磷酸的摩尔比为1:1.2。[0023]根据本发明优选的，步骤(1)中磷酸浓度为14_16wt%。[0024]根据本发明优选的，步骤(2)中所述的溶剂B为乙酸乙酯。[0025]根据本发明优选的，步骤(2)中，甲氨基阿维菌素盐冰:溶剂B质量比为1:12:7。[0026]根据本发明优选的，步骤(2)中，静止分层时间为lh。[0027]根据本发明优选的，步骤(2)中，所述真空浓缩温度为50~55°C。[0028]根据本发明优选的，步骤(3)中，甲氨基阿维菌素游离碱与苯甲酸摩尔比为 1:1.1。[0029]根据本发明优选的，步骤(3)中，甲氨基阿维菌素游离碱与叔丁基甲基醚、正己烷质量比为1:5:10。[0030]根据本发明优选的，步骤(1)、(3)中所述真空烘干产品的温度为30°C。[0031]本发明所用甲氨基阿维菌素原料为市购原料，或者按现有技术制备的甲氨基阿维菌素粗品，甲氨基阿维菌素原料含量一般在50-68wt%。[0032]根据本发明，一个优选的方案为，一种甲氨基阿维菌素苯甲酸盐的精制方法，步骤如下:[0033](I)在温度20°C~25°C，将含量62_65wt%的甲氨基阿维菌素200kg加入到800kg 乙腈中，搅拌溶清；反应液中滴加17kg磷酸与IOOkg乙腈配制的混合溶液搅拌反应0 .5~ Ih0加入甲苯2400kg搅拌析晶Ih,降温至_5°C~5°C,搅拌5~6h,离心,滤饼用_5°C~ 5°C甲苯洗涤。30°C真空烘干产品，得到甲氨基阿维菌素磷酸盐161kg，HPLC含量90.3%。[0034](2)将步骤(1)中制得的甲氨基阿维菌素磷酸盐161kg加入1932kg水中，搅拌溶解。加入乙酸乙酯1127kg搅拌均匀。用浓度30wt%的氢氧化钠溶液调pH值为6~8，静止分层I~3h，分离有机相，35~65°C真空浓缩，得到精品甲氨基阿维菌素游离碱102kg， HPLC 含量 96.5%。[0035](3)将步骤(2)中的甲氨基阿维菌素游离碱102kg加入叔丁基甲基醚510kg，搅拌溶解，保持温度20~25°C，加入苯甲酸15.45kg，搅拌反应2~5h，向反应中滴加正己烷 1020kg, 2~3h滴加完毕，搅拌反应2~3h.离心过滤，滤饼用正己烷200kg洗涤2遍，30°C真空烘干产品，得到甲氨基阿维菌素苯甲酸盐109kg。HPLC含量97.6%。
[0036]本发明以甲氨基阿维菌素粗品为原料，在极性溶剂A与甲苯的等溶剂中精制为甲氨基阿维菌素磷酸盐，再以水为溶剂，搅拌溶解后，加入酯类溶剂B，调pH值将甲氨基阿维菌素萃取至有机相，真空浓缩得到精品甲氨基阿维菌素，最后再与苯甲酸在甲基叔丁基醚中成盐，得到含量较高的甲氨基阿维菌素苯甲酸盐纯品。
[0037]本发明的有益效果:
[0038]1、为了解决现有技术中高纯度甲氨基阿维菌素产品的工业生产难题，本发明首先提出了一种新的甲氨基阿维菌素苯甲酸盐的精制方法，本方法可以大大提高产品的纯度，所得甲氨基阿维菌素苯甲酸盐产品HPLC含量可达97%以上，适于配制高端制剂。
[0039]2、本发明的精制方法采用了较为简单的工艺，相对于过硅胶柱纯化方法成本大大降低低，且能够方便地进行大规模工业化生产。工艺重复性好，所得产品质量稳定。
【具体实施方式】
[0040]下面结合实施例对本发明的技术方案做进一步阐述，所述的实施例只是用来说明本发明，而不应当被视为是对本发明的限制。实施例中使用的甲氨基阿维菌素原料，含量64wt%,市场购买。磷酸浓度为14.5wt%。
[0041]实施例1
[0042]一种甲氨基阿维菌素的精制方法，步骤如下:
[0043](I)保持温度20°C~25 °C，将甲氨基阿维菌素200kg加入800kg乙腈中，搅拌溶清。反应液中滴加17kg磷酸与IOOkg乙腈配制的混合溶液,搅拌反应0.5~lh。加入甲苯2400kg搅拌析晶Ih,降温至-5° C~5°C,搅拌5~6h,离心,滤饼用_5°C~5°C甲苯洗漆。30°C真空烘干产品，得到甲氨基阿维菌素磷酸盐161kg，HPLC含量90.3%。
[0044](2)将步骤(1)中制得的甲氨基阿维菌素磷酸盐161kg加入1932kg水中，搅拌溶解。加入乙酸乙酯1127kg搅拌均匀。用30被％浓度的氢氧化钠溶液调pH值为6.8，静止分层1.5h，分离有机相，35~65°C真空浓缩，得到精品甲氨基阿维菌素游离碱102kg，HPLC含量 96.5%ο
[0045](3)将步骤(2)中的甲氨基阿维菌素游离碱102kg加入叔丁基甲基醚510kg，搅拌溶解，保持温度20~25°C，加入苯甲酸15.45kg，搅拌反应2~5h，向反应中滴加正己烷1020kg, 2~3h滴加完毕，搅拌反应2~3h.离心过滤，滤饼用正己烷200kg洗涤2遍，30°C真空烘干产品，得到甲氨基阿维菌素苯甲酸盐109kg。HPLC含量97.2%。
[0046]实施例2
[0047]一种甲氨基阿维菌素的精制方法，步骤如下:
[0048](I)保持温度20°C~25 °C，将甲氨基阿维菌素200kg加入600kg乙腈中，搅拌溶清。反应液中滴加28.3kg磷酸与IOOkg乙腈配置的混合溶液，搅拌反应0.5~lh。加入甲苯2000kg搅拌析晶Ih,降温至_5°C~5°C,搅拌5~6h,离心,滤饼用_5°C~5°C甲苯洗涤。30°C真空烘干产品，得到甲氨基阿维菌素磷酸盐165kg，HPLC含量88.4%。
[0049](2)将步骤(1)中制得的甲氨基阿维菌素磷酸盐165kg加入1650kg水中，搅拌溶解。加入乙酸乙酯990kg搅拌均匀。30被％浓度的氢氧化钠溶液调pH值为7，静止分层lh，分离有机相，35~65 °C真空浓缩，得到精品甲氨基阿维菌素游离碱110kg，HPLC含量95.5%。[0050](3)将步骤(2)中的甲氨基阿维菌素游离碱IlOkg加入叔丁基甲基醚495kg，搅拌溶解，保持温度20~25°C，加入苯甲酸14.0kg，搅拌反应2~5h，向反应中滴加正己烷 990kg，2~3h滴加完毕，搅拌反应2~3h.离心过滤，滤饼用正己烷200kg洗涤2遍，30°C 真空烘干产品，得到甲氨基阿维菌素苯甲酸盐110kg。HPLC含量96.8%。[0051]实施例3[0052]一种甲氨基阿维菌素的精制方法，步骤如下:[0053](I)保持温度20°C~25°C，将甲氨基阿维菌素200kg加入1000kg乙腈中，搅拌溶清。反应液中滴加14.2kg磷酸与IOOkg乙腈配置的混合溶液，搅拌反应0.5~lh。加入甲苯3000kg搅拌析晶Ih,降温至_5°C~5°C,搅拌5~6h,离心,滤饼用_5°C~5°C甲苯洗涤。30°C真空烘干产品，得到甲氨基阿维菌素磷酸盐158kg，HPLC含量90.4%。[0054](2)将步骤(1)中制得的甲氨基阿维菌素磷酸盐158kg加入2370kg水中，搅拌溶解。加入乙酸乙酯1264kg搅拌均匀。30被％浓度的氢氧化钠溶液调pH值为7.5，静止分层2.5h，分离有机相，35~65°C真空浓缩，得到精品甲氨基阿维菌素游离碱109kg，HPLC含量94.8%ο[0055](3)将步骤(2)中的甲氨基阿维菌素游离碱109kg加入叔丁基甲基醚599.5kg，搅拌溶解，保持温度20~25°C，加入苯甲酸16.8kg，搅拌反应2~5h，向反应中滴加正己烷 1199kg，2~3h滴加完毕，搅拌反应2~3h.离心过滤，滤饼用正己烷200kg洗涤2遍，30°C 真空烘干产品，得到甲氨基阿维菌素苯甲酸盐112kg。HPLC含量95.5%。[0056]实施例4[0057]一种甲氨基阿维菌素的精制方法，步骤如下:[0058](I)保持温度20°C~25 °C，将甲氨基阿维菌素200kg加入800kg甲醇中，搅拌溶清。反应液中滴加17kg磷酸与IOOkg甲醇配置的混合溶液，搅拌反应0.5~lh。加入甲苯 2400kg搅拌析晶Ih,降温至-5°C~5°C,搅拌5~6h,离心,滤饼用_5°C~5°C甲苯洗漆。 30°C真空烘干产品，得到甲氨基阿维菌素磷酸盐163kg，HPLC含量91.2%。[0059](2)将步骤(1)中 制得的甲氨基阿维菌素磷酸盐163kg加入1932kg水中，搅拌溶解。加入乙酸异丙酯1127kg搅拌均匀。30被％浓度的氢氧化钠溶液调pH值为7，静止分层3h，分离有机相，35~65°C真空浓缩，得到精品甲氨基阿维菌素游离碱105kg，HPLC含量95.5%。[0060](3)将步骤(2)中的甲氨基阿维菌素游离碱105kg加入叔丁基甲基醚510kg，搅拌溶解，保持温度20~25°C，加入苯甲酸15.45kg，搅拌反应2~5h，向反应中滴加正己烷 1020kg, 2~3h滴加完毕，搅拌反应2~3h.离心过滤，滤饼用正己烷200kg洗涤2遍，30°C 真空烘干产品，得到甲氨基阿维菌素苯甲酸盐110kg。HPLC含量97.5%。[0061]实施例5[0062]一种甲氨基阿维菌素的精制方法，步骤如下:[0063](I)保持温度20°C~25 °C，将甲氨基阿维菌素200kg加入800kg乙醇中，搅拌溶清。反应液中滴加17kg磷酸与IOOkg乙醇配置的混合溶液,搅拌反应0.5~lh。加入甲苯 2400kg搅拌析晶Ih,降温至-5°C~5°C,搅拌5~6h,离心,滤饼用_5°C~5°C甲苯洗漆。 30°C真空烘干产品，得到甲氨基阿维菌素磷酸盐160kg，HPLC含量93.3%。[0064](2)将步骤(1)中制得的甲氨基阿维菌素磷酸盐160kg加入1932kg水中，搅拌溶解。加入乙酸丁酯1127kg搅拌均匀。30被％浓度的氢氧化钠溶液调pH值为7.5，静止分层1.5h，分离有机相，35~65°C真空浓缩，得到精品甲氨基阿维菌素游离碱102kg，HPLC含量95.6%。[0065](3)将步骤(2)中的甲氨基阿维菌素游离碱102kg加入叔丁基甲基醚510kg，搅拌溶解，保持温度20~25°C，加入苯甲酸15.45kg，搅拌反应2~5h，向反应中滴加正己烷 1020kg，2~3h滴加完毕，搅拌反应2.5h。离心过滤，滤饼用正己烷200kg洗涤2遍，30°C 真空烘干产品，得到甲氨基阿维菌素苯甲酸盐105kg。HPLC含量97.1%。
【权利要求】
1.一种甲氨基阿维菌素苯甲酸盐的精制方法，包括步骤如下: (1)在温度20°c~25°C，将原料甲氨基阿维菌素加入溶剂A，搅拌溶清，滴加磷酸与溶剂A的混合溶液,搅拌反应0.5~Ih ;然后加入甲苯搅拌析晶Ih ;降温至-5°C~5°C,搅拌5~6h，离心，滤饼用-5°C~5°C甲苯洗涤；真空烘干产品，得到甲氨基阿维菌素磷酸盐； 其中，甲氨基阿维菌素原料:溶剂A总量:甲苯质量比为1: (3~6):(10~15)，甲氨基阿维菌素与磷酸摩尔比为1: (1~2); 所述溶剂A为甲醇、乙醇、乙腈之一或组合。 (2)将步骤(1)中制得的甲氨基阿维菌素磷酸盐加入水中，搅拌溶解；加入溶剂B搅拌均匀，氢氧化钠溶液调PH值为6~8，静止分层I~3h，分离有机相，35~65°C真空浓缩，得到精品甲氨基阿维菌素游离碱； 其中，甲氨基阿维菌素磷酸盐:水:有机溶剂质量比为1: (10~15): (6~8); 所述溶剂B为乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙酸丁酯； (3 )将步骤(2 )中的甲氨基阿维菌素游离碱加入叔丁基甲基醚中，搅拌溶解，保持温度20~25°C，加入苯甲酸，搅拌反应2~5h，向反应液中滴加正己烷，2~3h滴加完毕，搅拌反应2~3h，过滤，滤饼用正己烷洗涤I~2遍，真空烘干产品，得到甲氨基阿维菌素苯甲酸盐产品； 其中，甲氨基阿维菌素游离碱与苯甲酸摩尔比为1: (1.0~1.2)，甲氨基阿维菌素游离碱与叔丁基甲基醚、正己烷质量比为1:(4.5~5.5): (9~11)。
2.如权利要求1所述的精制方法，其特征在于，步骤(1)中，甲氨基阿维菌素:溶剂A总量:甲苯质量比为1: (4~4.5):12。
3.如权利要求1所述的精制方法，其特征在于，步骤(1)中的甲氨基阿维菌素与磷酸的摩尔比为1: 1.2。
4.如权利要求1所述的精制方法，其特征在于，步骤(1)中磷酸溶液浓度为14-16wt%。
5.如权利要求1所述的精制方法，其特征在于，步骤(2)中，甲氨基阿维菌素盐:水:溶剂B质量比为1:12:7。
6.如权利要求1所述的精制方法，其特征在于，步骤(2)中，所述真空浓缩温度为50~55。。。
7.如权利要求1所述的精制方法，其特征在于，步骤(3)中，甲氨基阿维菌素游离碱与苯甲酸摩尔比为1:1.1，甲氨基阿维菌素游离碱与叔丁基甲基醚、正己烷质量比为1:5:10。
8.如权利要求1所述的精制方法，其特征在于，步骤如下: (1)在温度20°C~25°C，将含量62-65wt%的甲氨基阿维菌素200kg加入到800kg乙腈中，搅拌溶清；反应液中滴加17kg磷酸与IOOkg乙腈配制的混合溶液搅拌反应0.5~Ih ;加入甲苯2400kg搅拌析晶Ih,降温至_5°C~5°C,搅拌5~6h,离心,滤饼用-5°C~5°C甲苯洗涤。30°C真空烘干产品，得到甲氨基阿维菌素磷酸盐161kg，HPLC含量90.3% ； (2)将步骤(1)中制得的甲氨基阿维菌素磷酸盐161kg加入1932kg水中，搅拌溶解。加入乙酸乙酯1127kg搅拌均匀；用浓度30wt%的氢氧化钠溶液调pH值为6~8，静止分层I~3h，分离有机相，35~65°C真空浓缩，得到精品甲氨基阿维菌素游离碱102kg，HPLC含量 96.5% ； (3)将步骤(2)中的甲氨基阿维菌素游离碱102kg加入叔丁基甲基醚510kg，搅拌溶解，保持温度20~25°C，加入苯甲酸15.45kg，搅拌反应2~5h，向反应中滴加正己烷1020kg， 2~3h滴加完毕，搅拌反应2~3h.离心过滤，滤饼用正己烷200kg洗 涤2遍，30°C真空烘干产品，得到甲氨基阿维菌素苯甲酸盐109kg。
【文档编号】C07H1/06GK103497226SQ201310473061
【公开日】2014年1月8日 申请日期:2013年10月11日 优先权日:2013年10月11日
【发明者】方明锋, 刘全才, 孟祥杰, 孔梅, 吴连勇 申请人:齐鲁晟华制药有限公司