一种n-(2’,6’-二甲苯基)-2-哌啶甲酰胺类局麻药的纯化方法
【专利摘要】本发明公开了一种高纯度N-(2',6'-二甲苯基)-2-哌啶甲酰胺类局麻药的纯化方法，将N-(2',6'-二甲苯基)-2-哌啶甲酰胺类化合物碱基加入混合溶剂中释放大部分杂质，经胶磨机打磨，过滤，在通过成盐加乳化的方法置换出少量杂质，得颗粒度小于2μm的精制品。本发明操作简单，重复性好，其纯度高达99.98%，最终收率高达74%，其粒度系数小于2μm，适合大工业生产，具有较好的经济效益，能显著提高生产效率。
【专利说明】—种N-(2’，6’ -二甲苯基)-2-脈D定甲酰胺类局麻药的纯化方法
【技术领域】
[0001 ] 本发明涉及一种N- (2’，6’ - 二甲苯基)-2-哌啶甲酰胺类局麻药的纯化方法，提高纯度，属于医药化工领域。
【背景技术】
[0002]盐酸罗哌卡因、布比卡因等N- (2’，6’ - 二甲苯基)-2-哌啶甲酰胺类局麻药一般用于神经阻滞麻醉、局部浸润麻醉和硬膜外麻醉，尤其适用于局麻时间长的手术，如产科、手足及直肠手术等。其作用机制是阻断感觉神经冲动的发生和传导，通过直接与神经膜上电压门控钠离子通道相互作用，使神经纤维的兴奋阀升高，膜通透性降低，阻止动作电位的产生和神经冲动的传导，从而产生局部麻醉作用。
[0003]目前N_(2’，6’- 二甲苯基)-2-哌啶甲酰胺类局麻药的常用纯化方法如下:将N-(2’，6’ - 二甲苯基)-2-哌啶甲酰胺类化合物碱基用溶剂进行重结晶得碱基精制品，再将碱基精制品在溶剂中与酸成盐、浓缩除去溶剂得酸式盐，最后将酸式盐进行重结晶得N-(2’，6’ - 二甲苯基)-2-哌啶甲酰胺类局麻药。
[0004]US4695576公开了一种盐酸罗哌卡因的合成方法，其中得到的罗哌卡因通过甲苯重结晶精制(精制收率87%)，然后在乙醇中与盐酸成盐，浓缩除去乙醇得盐酸罗哌卡因，再将盐酸罗哌卡因用异 丙醇重结晶精制(成盐精制收率75%)。CN103086954A公开了一种罗哌卡因的合成方法，其中得到的罗哌卡因通过甲苯重结晶精制(精制收率80%~83%)。CN103304471A公开了一种用DMF/异丙醇/丙酮的混合溶液纯化甲磺酸罗哌卡因的方法，实施例中精制收率为69.8%或72.7%, HPLC纯度99.88%或99.92%。CN 1121388C中描述一种盐酸罗哌卡因在18倍体积的丙酮和1.3倍体积的水中精制成罗哌卡因盐酸盐一水合物的方法，该方法先在温度大于40°C时进行，后冷至3°C析晶。蒋瑶在其论文《盐酸罗哌卡因和盐酸左布比卡因的合成工艺研究》(PU)中描述了一种盐酸罗哌卡因的制备方法，最后一步中将反应液倾入冰水中，过滤得到罗哌卡因，不进行纯化，直接溶于异丙醇中，与HCl成盐得盐酸罗哌卡因白色晶体，收率为54%，但为提及其HPLC纯度。
[0005]US5777124A公开了一种盐酸布比卡因的制备方法，最后一步操作中将反应液倾入冰水中，过滤得到布比卡因，不进行纯化，直接溶于异丙醇中，与HCl成盐得盐酸布比卡因(成盐收率99%理论)。US20050065345及蒋瑶的论文《盐酸罗哌卡因和盐酸左布比卡因的合成工艺研究》(P23)描述了与US5777124A基本一样的方法，成盐收率仅为70%及91%。宗在伟在论文《盐酸左布比卡因的合成》中描述了一种通过两种不同的酸先后成盐的方式得到精制品的方法，其用布比卡因在异丙醇中加D-酒石酸盐成盐，收率为40.4%，得到的布比卡因-D-酒石酸盐在异丙醇中再次加入盐酸成盐，得到盐酸左布比卡因，收率为55.3%，HPLC纯度为99.64%。
[0006]现有技术有如下缺点:需要大量的有机溶剂，同时也造成收率低下；需要高温溶解、低温析晶的过程，能耗高；HPLC的数据表明现有的技术方法对某些杂质的去除效果不显著。
【发明内容】
[0007]本发明的目的在于提供一种N-(2’，6’ - 二甲苯基)-2_哌啶甲酰胺类局麻药的纯化方法，主要通过以下两个处理过程达到粗品纯化的目的。
[0008]1.粗品在一定比例的混合溶剂里乳化释放大部分杂质(宏观层面)。
[0009]2.处理后的粗品通过成盐加乳化的方法置换出少量杂质(微观层面)。
[0010]其具体方法为:
(1)将具有以下结构式I的化合物中加入溶剂A和溶剂B，配制成混合物II；
【权利要求】
1.一种N-(2’，6’-二甲苯基)-2-哌啶甲酰胺类局麻药的纯化方法，其特征在于包括以下步骤: (1)将具有以下结构式I的化合物中加入溶剂A和溶剂B，配制成混合物II；
2.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，步骤(1)(3)中溶剂A为DMF、C4以下低级脂肪酮中的一种，溶剂B为水、C4以下低级脂肪醇中的一种。
3.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，步骤(1)(3)中溶剂A和溶剂B的体积比为1:0.5-10。
4.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，步骤(1)(3)中化合物I与溶剂A和溶剂B的混合溶剂的质量比为1:2-5。
5.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，步骤(2)(4)中胶磨机打磨的时间为1-2小时。
6.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，步骤(3)中的酸为盐酸或甲磺酸中的任意一种，其中盐酸或甲磺酸与结构式I的摩尔浓度比为1.1-1.5:1。
7.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，步骤(2)中胶磨机打磨细化颗粒度为2-50μ m。
8.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，步骤(4)中胶磨机打磨细化颗粒度小于 2 μ m。
【文档编号】C07D211/60GK103524400SQ201310504257
【公开日】2014年1月22日 申请日期:2013年10月24日 优先权日:2013年10月24日
【发明者】严波, 罗楠, 宋扬, 吕金良, 王孟华, 符义刚, 李莉娥, 郑炜, 杨家柱 申请人:宜昌人福药业有限责任公司