二酰甘油o-酰基转移酶1型酶的抑制剂的制作方法
【专利摘要】本发明涉及式(I)化合物：其中Q、G1、G2和G3如本文中所定义。本发明还公开了药物组合物以及用于治疗DGAT-1相关疾病或病症的方法。
【专利说明】二酰甘油0-酰基转移酶1型酶的抑制剂
[0001]本申请是申请号为“200880022907.0”，发明名称为“二酰甘油0-酰基转移酶1型酶的抑制剂”的发明专利申请的分案申请。
发明领域
[0002]本发明公开了为二酰甘油0-酰基转移酶1型(DGAT-1)酶的抑制剂的化合物。本发明还包括用所述化合物抑制二酰甘油0-酰基转移酶1型的活性的方法和包含所述化合物的药物组合物。
[0003]发明背景
[0004]甘油三酯代表真核生物能量储存的主要形式，甘油三酯代谢的疾病或失调牵涉肥胖症、胰岛素抵抗、II型糖尿病、非酒精性脂肪肝病和冠心病的病理和风险的增加(Lewis等人，Endocrine Reviews23:201, 2002)。在瘦肌肉组织例如肝、肌肉和其他周围组织储存过量甘油三酯导致那些组织的脂质诱导功能紊乱；因此，减少无脂肪部位脂肪积累似乎有益于脂毒性的治疗(Unger, R.H.Endocrinology, 144:5159-5165, 2003) ?在白脂肪组织(WAT)积累过量甘油三酯导致肥胖症、与减少寿命有关的病症、II型糖尿病、冠状动脉病、高血压、中风和某些癌症的发生(Grundy，S.M.Endocrinel3 (2): 155-165，2000)。肥胖症在现代社会是一种非常普遍的慢性疾病，而当前的药理学治疗选择受到限制，造成需要开发治疗肥胖症的安全有效的药剂。
[0005]二酰甘油0-酰基转移酶(DGAT)是催化甘油三酯生物合成末端步骤的膜结合酶。已经表征了表现出DGAT活性的两种酶:DGAT-1 ( 二酰甘油0-酰基转移酶1型)(U.S.专利6，100,077 ;Cases，等人，Proc.Nat.Acad.Sc1.95:13018-13023,1998)和 DGAT_2( 二酰甘油 0-酰基转移酶 2 型)(Cases,等人，J.Biol.Chem.276:38870-38876, 2001)。DGAT-1 和DGAT-2仅共享12%序列同一性。值得注意的是，DGAT-1剔除的小鼠抵抗饮食引起的肥胖症，并对胰岛素和勒帕茄碱的敏感性增加(Smith，等人，Nature Genetics25 =87-90,2000 ；Chen 和 Farese, Trends Cardiovasc Med.10: 188, 2000 ；Chen 等人，J.Clin.1nvest.109:10049,2002)。DGAT-1缺陷小鼠不易患肝脂肪变性，表明能量消费增加，而组织的甘油三酯的水平降低。除了改善的甘油三酯代谢外，DGAT-1缺陷小鼠也具有改善的葡萄糖代谢，并且与野生型小鼠相比，在糖负荷后葡萄糖和胰岛素水平较低。与野生型和纯合同窝生仔畜相比，杂合DGAT-1+ / -动物中的部分DGAT-1缺陷足以对体重、肥胖以及胰岛素和葡萄糖代谢传递中间表型(Chen 和 Farese, Arterioscler.Thromb.Vase.Biol.25:482-486,2005)，并且已报 告小分子DGAT-1抑制剂使饮食引起的肥胖(D10)小鼠减重(US2004 /0224997)。DGAT-1缺陷小鼠的表型和用DGAT-1抑制剂报告的药理学活性表明，通过抑制DGAT-1酶有效阻断二酰甘油转化成甘油三酯的小分子的发现可用于治疗肥胖症和与甘油二酯失调相关的其他疾病。
[0006]发明概述
[0007]本发明一方面涉及式(I)化合物，
[0008]
【权利要求】
1.式⑴化合物，
2.具有式(II)的权利要求1的化合物，
3.权利要求2的化合物或其可药用盐、前药、前药的盐或其组合，其中W2是Ν。
4.具有式(III)的权利要求1的化合物，
5.权利要求4的化合物或其可药用盐、前药、前药的盐或其组合，其中L1是0，并且X是氢或烷基。
6.权利要求4的化合物或其可药用盐、前药、前药的盐或其组合，其中L1是0，并且X^-(CRgRh)u-C(0)0(R10)。
7.权利要求6的化合物或其可药用盐、前药、前药的盐或其组合，其中Rg和Rh各自独立地是氢或烷基，u是1，且R1(l是氢。
8.权利要求6的化合物或其可药用盐、前药、前药的盐或其组合，其中与它们所连接的碳原子一起是3-6元环烷基，其中与环烷基环的环碳连接的1、2、3或4个氢原子任选被选自下列的基团替代:烷基、卤素、-CN、卤代烷基、-C(0)0(R8)、-C(0)N(R8)(R9)、- (CReRf) t-C (0) 0 (R8)和-(CReRf) t_C (0) N (R8) (R9)。
9.权利要求6的化合物或其可药用盐、前药、前药的盐或其组合，其中IT和Rd与它们所连接的碳原子一起是式(c)的单环杂环，其中与单环杂环的环碳连接的1、2、3或4个氢原子任选被选自下列的基团替代:烷基、卤素、-队卤代烷基、-C(0)0(R8)、-C(0)N(R8)(R9)、- (CRcRf) t-C (0) 0 (R8)和-(CRcRf) t_C (0) N (R8) (R9)。
10.权利要求9的化合物或其可药用盐、前药、前药的盐或其组合，其中W6是0或N(RX)。
11.权利要求4的化合物或其可药用盐、前药、前药的盐或其组合，其中L1是-(ClfROs-，且 X 是-C(0) 0H。
12.选自下列的权利要求1的化合物:N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N' _{4-[2-(4-羟基四氢-2!1-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-5-基]苯基}脲；N-{4-[2-(1-乙基-4-羟基哌啶-4-基)-1，3-噻唑-5-基]苯基} -N' -[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；4- (5- {4- [ (5，7- 二甲基-1，3-苯并喝唑-2-基)氨基]-3-氟苯基} -1，3-噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-醇；4-(5-{4-[(7-甲基-1，3-苯并喝唑-2-基)氨基]苯基}-1，3_噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-醇；4-(5-{2-氯-4-[ (7-氯-1，3-苯并喝挫-2-基)氨基]苯基}_1，3_噻唑_2_基)四氢-2H-吡喃-4-醇；4- (5- {4- [ (7-氯-1, 3-苯并喝唑-2-基)氨基]-2-甲基苯基}-1，3-噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-醇；N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N' _{6-[2-(4-羟基四氢-2!1-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-5-基]吡啶-3-基}脲；N-{4-[2-(1-乙基-4-羟基哌啶-4-基)-1，3-噻唑-5-基]_2_氟苯基} -Ν' - [2-氟-5- ( 二氟甲基)苯基]脲；N-(2，5- 二氟苯基)-N ' -{4-[2-(1-乙基-4-羟基哌啶-4-基)_1，3_ 噻唑-5-基]-2-氟苯基}脲；N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N' - {6-[2-(1-羟基环戊基)-1，3-噻唑-5-基]吡唆_3_基}脲；4-[2-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3_噻唑-5-基]苯基氨基甲酸苯酯；^{4-[2-(4-羟基四氢-2!1-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-5-基]苯基}哌啶_1_甲酰胺；3- (5- {4- [ ({[2-氟-5- (二氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}-1，3_噻唑-2-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N' -{4-[2-(3_羟基吡咯烷-3-基)-1，3_噻唑-5-基]苯基}脲；N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N' -{4-[2-(3_羟基-1-甲基吡咯烷_3_基)-1，3-噻唑-5-基]苯基}脲；N-{4-[2-(1-乙基-3-羟基吡咯烷-3-基)-1，3-噻唑-5-基]苯基} -N' - [2-氟-5- ( 二氟甲基)苯基]脲；N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N' - {4-[2-(1-羟基环戊基)-1，3-噻唑-5-基]苯基}服；N-{4-[2-(1-羟基环戊 基)-1，3-噻唑-5-基]苯基}-N' - [3-(三氟甲基)苯基]脲；N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N' - {4-[2-(1-羟基环丁基)-1，3-噻唑-5-基]苯基}服；N-{4-[2-(1-羟基环丁基)-1，3-噻唑-5-基]苯基}_N' -[3-(三氟甲基)苯基]脲；(±)-顺式-3-羟基-3-{4 ' -[({[3_( 二氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]-1，-联苯-4-基}环戊烷甲酸；N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N' -{4-[2-(1-甲氧基环戊基)_1，3-噻唑-5-基]苯基}脲；{[1-(5_{4-[({[2_氟_5_( 二氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}-1，3_噻唑-2-基)环戊基]氧基}乙酸；{[1- (5- {4-[ (二环[4.2.0]羊 _1，3, 5_ 二稀-7-基羰基)氨基]苯基} -1，3-噻唑-2-基)环丁基]氧基}乙酸；({1-[5-(4-{[(2_氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)-1，3_噻唑-2-基]环丁基}氧基)乙酸；{[1-(5-{4-[(苯胺基羰基)氨基]苯基}-1，3_噻唑-2-基)环戊基]氧基}乙酸；{[1-(5_{4-[(苯胺基羰基)氨基]苯基}-1，3_噻唑-2-基)环丁基]氧基}乙酸；{[1-(5-{6-[(苯胺基羰基)氨基]吡啶-3-基}-1，3-噻唑-2-基)环戊基]氧基}乙酸；{[1-(5_{6-[({[3_( 二氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]吡唳_3_基)-1, 3-噻唑-2-基)环戊基]氧基}乙酸；{[1-(4_{6-[(苯胺基羰基)氨基]吡啶_3_基}苯基)环戊基]氧基}乙酸；(±)_顺式-3-(4, -{[(2-氟苯基)乙酰基]氨基}-1，1'-联苯-4-基)-3-羟基环戊烷甲酸；[(1-{5-[4-({2-[(4-氯苯基)氨基]-3，4-二氧代环丁-1-烯-l-基}氨基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}环丁基)氧基]乙酸；{[1-(5-{4-[(苯胺基羰基)氨基]苯基}_4_甲基-1，3-噻唑-2-基)环戊基]氧基}乙酸；{[1-(4-甲基-5-{4-[({[3_( 二氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}-1，3_噻唑-2-基)环戊基]氧基}乙酸；{[1-(5-{6-[(苯胺基羰基)氨基]吡啶-3-基}-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)环戊基]氧基}乙酸；{[1-(4-甲基_5-{6-[ ({[3-( 二氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]吡唳-3-基) -1,3-噻唑-2-基)环戊基]氧基}乙酸；{[1-(5_{6_[ ({[2-氟_5_( 二氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]吡唳-3-基) -1,3-噻唑-2-基)环戊基]氧基}乙酸；2-{[1-(5-{6-[ ({[3-( 二氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]吡唳-3-基) -1, 3-噻唑-2-基)环戊基]氧基}丙酸；2_ {[1-(5-{6-[(苯胺基羰基)氨基]吡啶-3-基}-1，3-噻唑-2-基)环戊基]氧基}丙酸；{[1-(5-{4-[(7-甲基-1，3-苯并喝唑-2-基)氨基]苯基}-1，3_噻唑-2-基)环戊基]氧基}乙酸；N- {4- [2- (4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)_1，3-噻唑-5-基]苯基} -2- [3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；2-(2,4- 二氟苯基)-N- {4-[2- (4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)_1，3-噻唑-5-基]苯基}乙酰胺；2-(2, 5- 二氟苯基)-N-{4-[2-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)_1，3-噻唑-5-基]苯基}乙酰胺；[(1-{5_[4-(苯甲酰基氨基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}环丁基)氧基]乙酸；({1-[5-(4-{[(3_氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)-1，3_噻唑-2-基]环丁基}氧基)乙酸；({1-[5_(4-{[4-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯基)-1，3_噻唑-2-基]环丁基}氧基)乙酸；[(1-{5-[4-({[2_氟-5-(三氟甲基)苯基]乙酰基}氨基)苯基]-1，3-噻唑_2_基}环丁基)氧基]乙酸；{[1-(5_{6-[({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]吡啶-3-基}-1，3_噯唑-2-基)环戊基]氧基}乙酸；({1-[5-(4-{[(2，5_ 二氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)-1，3_噻唑-2-基]环丁基}氧基)乙酸；({1-[5-(4-{[(3，5_ 二氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)-1，3_噻唑-2-基]环丁基}氧基)乙酸；({1-[5-(4-{[(3，4_ 二氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)-1，3_噻唑-2-基]环丁基}氧基)乙酸；{[1-(4-{6-[({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]吡啶_3_基}苯基)环戊基]氧基}乙酸；2-(1- (2-氟-4- (6- (3- (3- ( 二氟甲基)苯基)脲基)吡唳-3-基)苯基)环丁氧基)乙酸；1-(5- (4- (4-氧杂-1-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基)苯基)吡啶-2-基)-3-苯基脲；2-(1-(3-氟-4-(6-(3-(3-(二氟甲基)苯基)脲基)吡唳-3-基)苯基)环戍基氧基)乙酸；2-(1- (3-氟-4- (6- (3- (3- ( 二氟甲基)苯基)脲基)吡唳-3-基)苯基)环丁氧基)乙酸；[(1-{5-[4-({[(2_氟苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]吡啶_2_基}环戊基)氧基]乙酸；[1-(4_{6-[({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]吡啶_3_基}苯基)环戊基]乙酸；(1-{4-[6-({[(2_氟苯基)氨基 ]羰基}氨基)吡啶-3-基]苯基}环戊基)乙酸；{[1-(2-氟-4-{6-[({[3_(二氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]吡唳-3_基}苯基)环丁基]氧基}乙酸；[(1-{2_氟_4-[6-( {[3_( 二氟甲基)苯基]乙酰基}氨基)吡唳-3-基]苯基}环丁基)氧基]乙酸；和{[1-(3-氟-4' _{[6-(三氟甲氧基)-1，3_苯并噻唑-2-基]氨基}-1，1 '-联苯-4-基)环丁基]氧基}乙酸；或其可药用盐、前药、前药的盐或其组合。
13.治疗疾病的方法，所述疾病选自2型糖尿病、肥胖症、血浆甘油三酯升高、代谢综合征、非酒精性脂肪性肝炎和非酒精性脂肪肝病，所述方法包括给有此需要的个体施用权利要求1的化合物或其可药用盐、前药、前药的盐或其组合的步骤。
14.权利要求13的方法，所述方法还包括与一种或多种选自DPPIV抑制剂、肠降血糖素模拟剂、二甲双胍、非诺贝特、利莫那班、西布曲明、奥利司他、烟酸和他汀类药物的药剂共同给药的步骤。
15.药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐、前药、前药的盐或其组合与可药用载体。
16.药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐、前药、前药的盐或其组合，一种或多种选自DPPIV抑制剂、肠降血糖素模拟剂、二甲双胍、非诺贝特、利莫那班、西布曲明、奥利司他、他汀类药物和烟酸的药剂，以及可药用载体。
17.治疗疾病的方法，所述疾病选自2型糖尿病、肥胖症、血浆甘油三酯升高、代谢综合征、非酒精性脂肪性肝炎和非酒精性脂肪肝病，所述方法包括给有此需要的个体施用权利要求15的药物组合物的步骤。
18.治疗疾病的方法，所述疾病选自2型糖尿病、肥胖症、血浆甘油三酯升高、代谢综合征、非酒精性脂肪性肝炎和非酒精性脂肪肝病，所述方法包括给有此需要的个体施用权利要求16的药物组合物的步骤。
【文档编号】C07D213/40GK103641823SQ201310546161
【公开日】2014年3月19日 申请日期:2008年4月30日 优先权日:2007年4月30日
【发明者】A.S.朱德, M.M.穆尔赫恩, R.R.尹加, P.R.凯姆, A.J.索尔斯 申请人:Abbvie 公司