顺式稠环的β-内酰胺化合物的合成方法
【专利摘要】式（I）所示的一类顺式稠环的β-内酰胺化合物的合成方法，以取代或未取代的吡咯-2-甲酸，或取代或未取代的吡啶-2-甲酸，或取代或未取代的吲哚-2-甲酸为起始原料，采用Pd(II)为催化剂，AgOAc或Ag2CO3为氧化剂，通过钯催化对酰胺底物2（如Scheme4）的β位的sp3C-H键进行活化，同时发生分子内的C-N键形成，成功构建顺式稠环的β-内酰胺骨架作为关键步骤。本发明原料简单易得，价格低廉，实验操作简单，路线短，收率高，具有很高的原子经济性，废弃物少，对环境良好，底物适用范围宽，普适性好，能高效地得到手性保持的光学活性β-内酰胺类化合物。
【专利说明】顺式稠环的β-内酰胺化合物的合成方法
【技术领域】
[0001]本发明属于化学合成领域，具体地，涉及式(I)所示的一类顺式稠环的β-内酰胺化合物的合成方法。
【背景技术】
[0002]碳青霉素烯类抗生素(如亚胺培南)是一类用于治疗细菌感染的非常重要的药物，在临床上已经使用了二十多年。然而，近些年一些假单胞菌菌株通过失去膜孔蛋白或表达β_内酰胺酶的方式对碳青霉素烯类抗生素产生耐药性。这些β_内酰胺酶通过水解的方式使碳青霉素烯类抗生素失活。根据结构可以将数百个已知的β_内酰胺酶分为A— D四种类型。A型的β-内酰胺酶是造成青霉素(penicillin)耐药性的主要因素。由假单胞菌菌株引起的碳青霉素烯类抗生素耐药性主要是由C型β -内酰胺酶(如AmpC)产生的。经过多年研究，科学家们发现了一些内酰胺酶抑制剂在与青霉素联用的情况下对A型β-内酰胺酶的表达起到了很好的抑制作用(如头孢菌素与克拉维酸钾联用)。到目前，虽然报道了一些对C型β_内酰胺酶有抑制活性的化合物，但仍然没有用于临床的上市的C型β-内酰胺酶抑制剂。最近，Merk公司的研发人员发现具有式(II)结构的β -内酰胺化合物具有良好的C型β -内酰胺酶抑制活性，特别是ΜΚ-8712具有很好的体外和体内活性，已经进入到临床前的研究阶段(Blizzard et al., Bioorg.Med.ChemLett.2010，20，918-921; Chen et al.，Bioorg.Med.Chem Lett.2011，21，4267-4270;Blizzard, et al.，W02008039420A2，2008)。这为寻找用于临床的C型β-内酰胺酶抑制剂带来了
很大的希望。
[0003]
【权利要求】
1.式(I)所示的一类顺式稠环的β-内酰胺化合物的合成方法，
2.如权利要求1所述的顺式稠环的内酰胺化合物的合成方法，其特征在于反应流程如Scheme4,以光学活性的L-proline为起始原料,首先将L-proline分子中的N原子保护起来得到化合物1，接着用5-甲氧基-8氨基-喹啉与底物的羧基反应生成酰胺化合物2，化合物2在Pd(II)为催化剂，AgOAc或Ag2CO3S氧化剂，通过钯催化对酰胺底物的β位的Sp3C-H键进行活化，同时发生分子内的C-N键形成得到3，化合物3脱保护得到化合物4，化合物4再进一步脱去保护基R1得到化合物5 ；
3.如权利要求1所述的顺式稠环的内酰胺化合物的合成方法，其特征在于反应流程如SCheme5，以光学活性的(S)-吲哚_2_甲酸8为起始原料，首先将(S)-吲哚-2-甲酸8分子中的N原子保护起来得到化合物9，接着用5-甲氧基-8氨基-喹啉与底物的羧基反应生成酰胺化合物10，化合物10在Pd(II)为催化剂，AgOAc或Ag2CO3为氧化剂，通过钯催化对酰胺底物的β位的SP3C-H键进行活化，同时发生分子内的C-N键形成得到11，化合物11脱保护得到12，12再进一步脱去保护基R1得到化合物13 ；
4.如权利要求1所述的顺式稠环的内酰胺化合物的合成方法，其特征在于反应流程如SCheme6，以光学活性的(2S，3aS, 7aS)-八氢吲哚-2-甲酸16为起始原料，首先将(2S, 3aS, 7aS)_八氢吲哚-2-甲酸16分子中的N原子保护起来得到化合物17，接着用5-甲氧基-8氨基-喹啉与底物的羧基反应生成酰胺化合物18，化合物18在Pd(II)为催化剂，AgOAc或Ag2CO3S氧化剂，通过钯催化对酰胺底物的β位的Sp3C-H键进行活化，同时发生分子内的C-N键形成得到19，化合物19脱保护得到20，20再进一步脱去保护基R1得到化合物21 ；
5.如权利要求1所述的顺式稠环的β_内酰胺化合物的合成方法，其特征在于反应流程如SCheme7，以光学活性的(2S，4R)-吡咯-2-甲酸24为起始原料，首先将24分子中的N原子保护起来得到化合物25，接着用5-甲氧基-8氨基-喹啉与底物的羧基反应生成酰胺化合物26，保护化合物26中的羟基得到化合物27，化合物27在Pd(II)为催化剂，AgOAc或Ag2CO3S氧化剂，通过钯催化对酰胺底物的β位的Sp3C-H键进行活化，同时发生分子内的C-N键形成得到28，化合物28脱保护得到化合物29，29再进一步脱去保护基R1得到化合物30 ；
6.如权利要求1所述的顺式稠环的内酰胺化合物的合成方法，其特征在于反应流程如SCheme8，以光学活性的(2S)-吡啶-2-甲酸34为起始原料，首先将34分子中的N原子保护起来得到化合物35，接着用5-甲氧基-8氨基-喹啉与底物的羧基反应生成酰胺化合物36，化合物36在Pd(II)为催化剂，AgOAc或Ag2CO3为氧化剂，通过钯催化对酰胺底物的β位的SP3C-H键进行活化，同时发生分子内的C-N键形成得到37，化合物37脱保护得到化合物38，化合物38再进一步脱去保护基R1得到化合物39 ；
7.如权利要求1或2或3或4或5或6所述的顺式稠环的β-内酰胺化合物的合成方法，其特征在于进一步以化合物5，13，21，30，39为超始原料，采用已知文献方法(Heinze-Krauss, et al., J.Med.Chem.1998, 41, 3961-3971.;Blizzard et al.，Bioorg.Med.Chem Lett.2010，20，918-921; Chen et al.，Bioorg.Med.Chem Lett.2011，21，4267-4270;Blizzard, et al.，W02008039420A2，2008)，经过磺酰化反应，酰胺化及脱保护的方法得到一系列结构式(I)的顺式稠环的β-内酰胺化合物；
8.如权利要求1或2或3或4或5或6所述的顺式稠环的β-内酰胺化合物的合成方法，其特征在于进一步以光学活性的D-proline为起始原料，采用已知文献方法(Heinze-Krauss, et al., J.Med.Chem.1998, 41, 3961-3971.;Blizzard et al., Bioorg.Med.Chem Lett.2010，20，918-921; Chen et al.，Bioorg.Med.Chem Lett.2011，21，4267-4270;Blizzard, et al.，W02008039420A2，2008)，经过磺酰化反应，酰胺化及脱保护的方法得到化合物7的对映异构体。
9.如权利要求1或2或3或4或5或6所述的顺式稠环的β-内酰胺化合物的合成方法，其特征在于，R1基团是苄氧羰基，叔丁氧羰基，乙酰基，新戊酰基，对甲苯磺酰基，4-硝基苯磺酰基,2-硝基苯磺酰基,9-Fluorenylmethyl或Carbamate, C1-C6直链或支链的烧烃；R4基团是乙酰基，苯酰基，甲基，取代或未取代的苄基，甲氧甲基，取代或未取代的苄氧甲基，取代或未取代的烯丙基，取代或未取代的硅基，苄氧羰基，叔丁氧羰基，新戊酰基，甲氧擬基。
10.如权利要求1或2或3或4或5或6所述的顺式稠环的β-内酰胺化合物的合成方法，其特征在于，本方法以Pd(II)为催化剂，AgOAc或Ag2CO3为氧化剂，通过钯催化对酰胺底物 2 (Scheme4), 10 (Scheme5), 18 (Scheme6) , 27 (Scheme7)和 36 (Scheme8)的 β位的SP3C-H键进行活化，同时发生分子内的C-N键形成，成功构建顺式稠环的β -内酰胺骨架为关键步骤。
11.如权利要求2所述的顺式稠环的β-内酰胺化合物的合成方法，其特征在于以光学活性的L-proline为起始原料，保护N原子得到化合物LR1基团是苄氧羰基，叔丁氧羰基，乙酰基，新戍酰基，对甲苯磺酰基，4-硝基苯磺酰基,2-硝基苯磺酰基,9-FluorenyImethyI或Carbamate, C1-C6直链或支链的烧烃，
12.如权利要求2所述的顺式稠环的β-内酰胺化合物的合成方法，其特征在于化合物I与5-甲氧基-8-氨基-喹啉反应生成酰胺化合物2，
13.如权利要求2所述的顺式稠环的β-内酰胺化合物的合成方法，其特征在于化合物2在Pd(II)为催化剂，AgOAc或Ag2CO3S氧化剂，通过钯催化对酰胺底物的β位的sp3C_H键进行活化，同时发生分子内的C-N键形成得到3，
14.如权利要求2所述的顺式稠环的β-内酰胺化合物的合成方法，其特征在于化合物3脱保护得到4，
15.如权利要求2所述的顺式稠环的β-内酰胺化合物的合成方法，其特征在于化合物4再进一步脱去保护基R1得到化合物5，
16.如权利要求7所述的顺式稠环的β-内酰胺化合物的合成方法，其特征在于以化合物 5 为原料，采用已知文献方法(Heinze-Krauss, et al.，J.Med.Chem.1998，41，3961-3971.;Blizzard et al., Bioorg.Med.Chem Lett.2010，20，918-921;Chen et al., Bioorg.Med.Chem Lett.2011, 21, 4267-4270;Blizzard, et al.,WO 2008039420A2, 2008)，经过磺酰化反应，酰胺化及脱保护的方法得目标产物7，
17.如权利要求2或3或4或5或6所述的顺式稠环的β-内酰胺化合物的合成方法，其特征在于起始原料是取代或未取代的吡咯-2-甲酸，或取代或未取代的吡啶-2-甲酸，或取代或未取代的吲哚-2-甲酸，或是光学活性的化合物或消旋体化合物。
【文档编号】C07D487/04GK103554112SQ201310549472
【公开日】2014年2月5日 申请日期:2013年11月7日 优先权日:2013年11月7日
【发明者】吴滨, 孙文武 申请人:中国科学院昆明植物研究所