啶氧菌酯的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种啶氧菌酯的制备方法，1）将化合物（I）3-异色酮溶于甲醇和第一惰性溶剂中，反应后得到（III）（2-卤代甲基苯基）乙酸甲酯；2）将（II）6-三氟甲基-2-羟基吡啶转化为钠盐，在极性溶剂中与季铵盐反应，然后加入（III）（2-卤代甲基苯基）乙酸甲酯，得到（IV）2-[2′-（6′-三氟甲基吡啶-2-氧基）甲基]苯基乙酸甲酯；3）（IV）2-[2′-（6′-三氟甲基吡啶-2-氧基）甲基]苯基乙酸甲酯与甲酰胺类化合物的缩醛反应，水解得到（V）2-[2′-（6′-三氟甲基吡啶-2-氧基）甲基]苯基-3-羟基丙烯酸甲酯；4）（V）2-[2′-（6′-三氟甲基吡啶-2-氧基）甲基]苯基-3-羟基丙烯酸甲酯用碱和甲基化试剂处理得到啶氧菌酯。
【专利说明】啶氧菌酯的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种本发明涉及杀菌剂啶氧菌酯的制备方法。
【背景技术】
[0002]甲氧基丙烯酸酯类(strobilurins)杀菌剂是一类低毒、高活性和广谱性的内吸性杀菌剂，具有保护、治疗和铲除作用。该类杀菌剂对于子囊菌纲、担子菌纲、半知菌纲和卵菌纲等均有良好的活性，通过茎叶处理、种子处理在谷物、水稻、葡萄、马铃薯、蔬菜、果树、豆类以及其它作物上使用，能防治多种作物的白粉病、锈病、霜霉病和稻瘟病等病害。甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂以其独特的作用机制、对环境极其友好的态度，几乎覆盖了全球主要杀菌剂市场。目前已有不下10个stiObilurins类杀菌剂活跃在国际市场上，其中一些品种已成为大型农药公司利润排行榜中举足轻重的明星产品。
[0003]啶氧菌酯同样属于线粒体呼吸抑制剂，即通过在细胞色素b和Cl间电子转移抑制线粒体的呼吸。防治对14-脱甲基化酶抑制剂、苯甲酰胺类、三羧酰胺类和苯并咪唑类产生抗性的囷株有效。淀氧囷酷一旦被叶片吸收，就会在木质部中移动，随水流在运输系统中流动；它也在叶片表面的气相中流动并随着从气相中吸收进入叶片后又在木质部中流动。无雨条件下用唳氧菌酯[250g (a.1.) /hm2]喷雾处理的作物和将同样喷雾处理后2h的作物暴露于降雨量为10mm、长达Ih进行比较，结果表明两者对大麦叶枯病的防治效果是一致的。正是由于啶氧菌酯的内 吸活性和熏蒸活性，因而施药后，有效成分能有效再分配及充分传递，因此啶氧菌酯比商品化的嘧菌酯和肟菌酷有更好的治疗活性。
[0004]目前文献报道合成啶氧菌酯的制备方法主要有:
[0005]( I)以邻甲基苯乙酸甲酯为原料，用甲醇钠或者氢化钠为碱与甲酸酯作用，再用硫酸二甲酯或其它醚化试剂得到中间体2- (2-甲基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯。经甲基卤代，再与6-三氟甲基-2-羟基吡啶缩合得到啶氧菌酯。EP0278595、US4822908、US5268488、US6162945、CN93117232和CN200810155355描述了主要中间体2-(2-卤代甲基苯基)-3_甲氧基丙烯酸甲酯的制备方法，其中EP0278595描述了该类化合物的合成的一般方法。
[0006]
【权利要求】
1.啶氧菌酯的制备方法，其特征在于，通过以下步骤制备: 1)将化合物(1)3-异色酮溶于甲醇和第一惰性溶剂中，冷却至10以下，滴加卤化试剂，反应后得到化合物(III) (2-卤代甲基苯基)乙酸甲酯； 2)将化合物(II)6-三氟甲基-2-羟基吡啶转化为钠盐，在极性溶剂中与季铵盐反应，然后加入化合物(111)(2-卤代甲基苯基)乙酸甲酯，反应得到化合物(IV)2-[2' _(6'-三氟甲基吡啶-2-氧基)甲基]苯基乙酸甲酯； 3)化合物(IV)2-[2'_(6'-三氟甲基吡啶-2-氧基)甲基]苯基乙酸甲酯与甲酰胺类化合物的缩醛反应，然后用酸或金属盐的水合物水解水解得到化合物(V)2-C _(6'-三氟甲基吡啶-2-氧基)甲基]苯基-3-羟基丙烯酸甲酯； 4)化合物(V)2-[2'-(6'-三氟甲基吡啶-2-氧基)甲基]苯基-3-羟基丙烯酸甲酯用碱和甲基化试剂处理得到啶氧菌酯。
2.根据权利要求1所述的啶氧菌酯的制备方法，其特征在于，所述步骤I)中，所述第一惰性溶剂包括正己烷、石油醚、甲苯、二甲苯、氯苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯和乙腈一种或几种的混合溶剂。
3.根据权利要求1所述的啶氧菌酯的制备方法，其特征在于，所述步骤I)中，所述卤化试剂包括氯化亚砜、溴化亚砜。
4.根据权利要求1所述的啶氧菌酯的制备方法，其特征在于，所述的步骤I)中，反应结束后先减压抽除低沸物，再用水洗涤；减压抽除低沸物过程中用双氧水吸收含盐酸和硫酸的混合酸。
5.根据权利要求1所述的啶氧菌酯的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中，所述6-三氟甲基-2-羟基-吡啶在第二惰性溶剂中与醇纳交换制得钠盐，所述醇钠选自脂肪醇钠。
6.根据权利要求5所述的啶氧菌酯的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中，所述第二惰性溶剂包括正己烷、石油醚、甲苯、二甲苯、氯苯、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、丙酮、丁酮和甲基异丁基酮一种或几种的混合溶剂。
7.根据权利要求1所述的啶氧菌酯的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中，所用的极性溶剂包括乙腈、DMF、DMSO、二甲砜和HMPA中的一种或几种混合溶剂。
8.根据权利要求1所述的啶氧菌酯的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中，所述季铵盐为R1R2R3R4N+X-,其中Rp R2、R3和R4包括烃基以及取代烃基，X包括氯和溴。
9.根据权利要求1所述的啶氧菌酯的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中，2-(6-三氟甲基吡啶-2-氧基甲基)苯基乙酸甲酯与甲酰胺类化合物的缩醛在无溶剂或者第三惰性溶剂中反应得到烯胺中间体，然后用酸或金属盐的水合物水解在第三惰性溶剂中水解得到化合物(V)2-[2' -(6'-三氟甲基吡啶-2-氧基)甲基]苯基-3-羟基丙烯酸甲酯。
10.根据权利要求1或9所述的啶氧菌酯的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中，甲酰胺类化合物的缩醛为包括二甲基甲酰胺二甲基缩醛、二甲基甲酰胺二乙基缩醛、二甲基甲酰胺二丁基缩醛、二甲基甲酰胺二苄基缩醛和二乙基甲酰胺二乙基缩醛中的一种。
11.根据权利要求9所述的啶氧菌酯的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中，所述第三惰性溶剂包括正己烷、石油醚、甲苯、二甲苯、氯苯、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、丙酮、丁酮、甲基异丁基 酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、环丁砜和六甲基磷酰胺一种或几种的混合溶剂。
12.根据权利要求1或9所述的啶氧菌酯的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中，所述酸包括盐酸、硫酸和醋酸中的一种或几种。
13.根据权利要求1或9所述的啶氧菌酯的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中，金属盐的水合物分子式为M — X - ηΗ20 ;其中M包括铁、钴、镍、铜、铝和锌中的一种或几种，X包括盐酸根、硫酸根、硝酸根和磷酸根中的一种或几种。
14.根据权利要求1所述的啶氧菌酯的制备方法，其特征在于，所述步骤4)中，所述甲基化试剂包括硫酸二甲酯和碘甲烷中的一种或两种。
15.根据权利要求1所述的啶氧菌酯的制备方法，其特征在于，所述步骤4)中，所述碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钠中一种或几种的固体或其溶液。
16.根据权利要求1所述的啶氧菌酯的制备方法，其特征在于，所述步骤4)中，在反应溶剂中反应，所述反应溶剂包括甲苯、2-丁醇、正丁醇、正己烷、正庚烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、二乙醚、二异丙醚、苯、氯仿、环己烷、丙酮、丁酮、乙腈、DMF、DMSO和HMPA中的一种或几种试 剂。
【文档编号】C07D213/64GK103626691SQ201310556980
【公开日】2014年3月12日 申请日期:2013年11月11日 优先权日:2013年11月11日
【发明者】张小兵, 黄秀根, 李碧澄, 汪青松, 叶光武, 赵泽彬 申请人:上海禾本药业有限公司