(e)-n-｛4-[3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基｝-4-(二甲氨基 ...的制作方法
【专利摘要】本发明涉及(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺的马来酸盐形式，制备结晶马来酸盐形式的方法，和有关的化合物，以及包含它们的药物组合物。所述马来酸盐可用于治疗癌、特别是受表皮生长因子受体家族激酶影响的那些癌。
【专利说明】(E)-N- {4-[3-氯-4-(2-吡卩定甲氧基)苯胺基]-3-氰
基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4- (二甲氨基)-2- 丁烯酰胺马
来酸盐及晶形
[0001] 本申请是同名发明名称的中国专利申请第200880118789.3号的分案申请，原案国际申请号为PCT/US2008/080130，国际申请日为2008年10月16日。
【技术领域】
[0002]本发明涉及(E)-N-{4_[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]_3_氰基_7_乙氧基-6-喹啉基}-4-( 二甲基氨基)-2-丁烯酰胺的马来酸盐，其结晶形式，制备所述盐的方法，有关的化合物，包含所述马来酸盐的药物组合物，和它们的使用方法。(E) -N- {4- [3-氯-4- (2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基} _4_ ( 二甲基氨基)-2_ 丁烯酰胺的马来酸盐可用于治疗癌。
【背景技术】
[0003]衍生自3-羟基喹啉的化合物已表现出抗肿瘤活性，这使得它们可用作治疗各种癌的化疗剂，所述癌包括但不限于，胰腺癌，黑素瘤，淋巴管癌，腮腺瘤，巴雷特食管癌，食道癌，头颈癌，卵巢癌，乳腺癌，上皮样瘤，主要器官诸如肾、膀胱、喉、胃和肺的癌症，结肠息肉和结直肠癌以及前列腺癌。衍生自3-氰基喹啉的化合物的实例在美国专利6，002，008 ;6，432，979和6，288，082中被公开并显示出具有抗肿瘤活性。某些3-氰基喹啉化合物的一个限制是:它们在游离碱形式下不溶于水。
[0004]特定化合物作为其盐、水合物和/或任何多晶型物的结晶形式通常是制备药物的容易性，制剂的稳定性、水溶性、储存稳定性、制剂的容易性和体内药理学的一个重要的决定因素。在某些方面诸如制备的容易性、稳定性、水溶性和/或优异药代动力学方面被认为是关键时，一种结晶形式可能优于另一种结晶形式。(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基} -4- ( 二甲基氨基)-2- 丁烯酰胺盐的结晶形式比游离碱具有更高的水溶性，但是稳定，完成了对稳定的、结晶的、水溶性形式的并选择性抑制激酶活性并从而抑制细胞增殖和肿瘤发生的被取代的3-氰基喹啉化合物的未满足的需要。
【发明内容】
[0005]本发明提供了(E) -N- {4- [3-氯-4- (2_吡啶基甲氧基)苯胺基]_3_氰基_7_乙氧基-6-喹啉基} -4- ( 二甲基氨基)-2- 丁烯酰胺马来酸盐的结晶形式，其已被分离并被表征为:无水形式，一水合物形式，以及无水形式和一水合物形式的混合物(被称为部分水合形式)。本发明还涉及使用该马来酸盐及其结晶形式的方法，以及包含它们的药物制剂。
[0006]本发明提供了无水(E)-N-{4_[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]_3_氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-( 二甲基氨基)-2-丁烯酰胺马来酸盐(I形)的分离的结晶形式，其通过差示扫描量热法(DSC)表征，表现出在约196-204°C范围内的开始温度，在该温度下发生熔化和分解。
[0007]本发明还提供了无水(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]_3_氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-( 二甲基氨基)-2-丁烯酰胺马来酸盐(I形)的分离的结晶形式，其中该马来酸盐通过在其X-射线衍射图案中以下的2 Θ角(±0.20° )处的X-射线衍射(XRD)峰来表征:6.16,7.38,8.75，10.20，12.24，12.61，14.65，15.75，17.33，18.64，
19.99,20.66,21.32,22.30,23.18,24.10,24.69,25.49,26.09,26.54,27.52,28.62 和29.43。在单独的实施方案中，无水(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]_3_氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-( 二甲基氨基)-2- 丁烯酰胺马来酸盐的分离的结晶形式表现出其中全部的X-射线衍射峰大约处于上面所公开的2 Θ角处的X-射线衍射图案。
[0008]本发明提供了(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]_3_氰基_7_乙氧基-6-喹啉基}-4-( 二甲基氨基)-2-丁烯酰胺马来酸盐一水合物(II形)的分离的结晶形式，其在约50°C表现出失水并且特征在于基于作为一水合物的该化合物的重量的约2.5到2.7重量％的含水率。
[0009]本发明还提供了(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-( 二甲基氨基)-2-丁烯酰胺马来酸盐一水合物(II形)的分离的结晶形式，其中该马来酸盐的特征在于在其X-射线衍射图案中以下的2 Θ角(±0.20° )处的XRD 峰:6.53,8.43，10.16，12.19，12.47，13.01，15.17，16.76，17.95，19.86,21.11,21.88，23.22,23.78,25.69,26.17,27.06,27.58,28.26,28.73 和 29.77。在单独的实施方案中，(E) -N- {4- [3-氯- 4- (2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基} _4_ ( 二甲基氨基)-2-丁烯酰胺马来酸盐一水合物的分离的结晶形式表现出其中全部的X-射线衍射峰大约处于上面所公开的2 Θ角处的X-射线衍射图案。
[0010]本发明还提供了(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]_3_氰基_7_乙氧基-6-喹啉基}-4-( 二甲基氨基)-2-丁烯酰胺马来酸盐一水合物(II形)的分离的结晶形式，其通过DSC表征时表现出在196-204°C的范围内的开始温度，在该温度下、特别是在约203.8°C的转变温度下发生熔化和分解。
[0011]本发明提供了部分水合的(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]_3_氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-( 二甲基氨基)-2-丁烯酰胺马来酸盐(III形)的分离的结晶形式，其特征在于基于该化合物的重量的约0.8到约2.4重量％、包括约1.5%到约2.3重
量％的含水率。
[0012]本发明提供了通过将(E)-N-{4_[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]_3_氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-( 二甲基氨基)-2-丁烯酰胺(游离碱)与马来酸混合并将该混合物溶解在高温的水-醇溶液中来制备马来酸盐的方法。将生成的溶液冷却，该冷却的溶液包含(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基} -4- ( 二甲基氨基)-2- 丁烯酰胺马来酸盐。
[0013]本发明还提供了制备结晶一水合物形式(II形)的(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基} -4- ( 二甲基氨基)-2- 丁烯酰胺马来酸盐的方法，包括以下步骤:将无水(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基} -4- ( 二甲基氨基)-2- 丁烯酰胺马来酸盐(I形)与有机溶剂和一定量的水混合并过滤从混合物沉淀的结晶一水合物。[0014] 本发明还提供了制备结晶一水合物形式(II形)的(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基} -4- ( 二甲基氨基)-2- 丁烯酰胺马来酸盐的方法，包括以下步骤:将无水(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基} -4- ( 二甲基氨基)-2- 丁烯酰胺马来酸盐(I形)与有机溶剂混合；将包含一定量的水的溶液加入到有机溶剂中；并过滤从混合物沉淀的结晶一水合物。
[0015]本发明还提供了制备结晶一水合物形式(II形)的(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基} -4- ( 二甲基氨基)-2- 丁烯酰胺马来酸盐的方法，包括以下步骤:将无水(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基} -4- ( 二甲基氨基)-2- 丁烯酰胺马来酸盐(I形)与有机溶剂和一定量的水混合并过滤从混合物沉淀的结晶一水合物。
[0016]本发明还提供了制备结晶一水合物形式(II形)的(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基} -4- ( 二甲基氨基)-2- 丁烯酰胺马来酸盐的方法，包括以下步骤:将无水(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基} -4- ( 二甲基氨基)-2- 丁烯酰胺马来酸盐(I形)与包含一定量的水的有机溶剂混合并过滤从混合物沉淀的结晶一水合物。
[0017]本发明还提供了制备结晶一水合物形式(II形)的(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-( 二甲基氨基)-2-丁烯酰胺马来酸盐的方法，包括以下步骤:将无水(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基} -4- ( 二甲基氨基)-2- 丁烯酰胺马来酸盐(I形)与包含一定量的水的有机溶剂混合数天的时段并过滤从混合物沉淀的结晶一水合物。
[0018]本发明还提供了制备无水形式(I形)的(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基} -4- (二甲基氨基)-2- 丁烯酰胺马来酸盐的方法，包括以下步骤:在大于30°C的温度下真空干燥作为一水合物的(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基} -4- ( 二甲基氨基)-2- 丁烯酰胺马来酸盐(II形)历时约12到约48小时。
[0019]本发明还提供了包含(E)-N-{4_[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]_3_氰基-7-乙氧基-6-喹啉基} -4- ( 二甲基氨基)-2- 丁烯酰胺马来酸盐以及一种或多种由以下结构表示的有关的化合物的药物制剂:
[0020]
【权利要求】
1.制备作为马来酸盐的(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-( 二甲基氨基)-2-丁烯酰胺的方法，包括以下步骤:将(E) -N- {4- [3-氯-4- (2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基} _4_ ( 二甲基氨基)-2_ 丁烯酰胺和马来酸在高温的水-醇溶液中混合。
2.权利要求1的方法，进一步包括以下步骤:将所述溶液冷却以使所述马来酸盐沉淀并在冷却后过滤所述溶液以获得结晶(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基} -4- ( 二甲基氨基)-2- 丁烯酰胺马来酸盐。
3.权利要求1或2的方法，其中所述高温为约40°C到约60°C。
4.权利要求2或3的方法，其中所述冷却继续进行直到溶液达到约37°C或更低的温度为止。
5.权利要求4的方法，其中所述冷却继续进行直到溶液达到约30°C或更低的温度为止。
6.权利要求1-5中任一项的方法，其中所述水-醇溶液包含约5体积％到约20体积％的水和约80体积％到约95体积％的醇。
7.权利要求1-6中任一项的方法，其中所述醇是正丙醇。
8.权利要求7的方法，其中所述水-醇溶液包含约10体积％的水和约90体积％的正丙醇。
9.权利要求1-8中任一项的方法，其中所述溶液进一步包含至少一种选自以下的化合物:
10.权利要求2-9中任一项的方法，其中所述结晶(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基} -4- ( 二甲基氨基)-2- 丁烯酰胺马来酸盐包括处于无水形式、一水合物形式或其组合形式下的晶体。
11.用于抑制HER-2激酶活性的药物组合物，其包括治疗有效量的(E) -N- {4- [3-氯-4- (2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基} _4_ ( 二甲基氨基)-2_ 丁烯酰胺马来酸盐和药学可接受的载体。
12.权利要求11的药物组合物，其中所述(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基} -4- ( 二甲基氨基)-2- 丁烯酰胺马来酸盐是选自以下的形式:无水形式，一水合物形式，及其组合。
13.权利要求11或12的药物组合物，其进一步包含至少一种选自以下的化合物:
14.选自以下的化合物:
15.用于预防、治疗或抑制癌的方法，其包括对受治疗者给予治疗有效量的(E) -N- {4- [3-氯-4- (2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基} _4_ ( 二甲基氨基)-2- 丁烯酰胺马来酸盐。
16.权利要求15的方法，其中所述癌选自以下的至少一种:乳腺癌、卵巢癌、上皮样瘤、结肠癌、前列腺癌、肾癌、膀胱癌、喉癌、食道癌、胃癌和肺癌。
17.制备(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]_3_氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-( 二甲基氨基)-2- 丁烯酰胺马来酸盐一水合物的方法，包括选自以下的步骤: a.用有机溶剂溶解无水(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]_3_氰基-7-乙氧基-6-喹啉基} -4- ( 二甲基氨基)-2- 丁烯酰胺马来酸盐，加入水，并过滤； b.用有机溶剂溶解无水(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]_3_氰基-7-乙氧基-6-喹啉基} -4- ( 二甲基氨基)-2- 丁烯酰胺马来酸盐，加入第二种有机溶剂和水的溶液,并过滤； c.用含有水的有机溶剂溶解无水(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基} -4- ( 二甲基氨基)-2- 丁烯酰胺马来酸盐，并过滤；和 d.用含有水的有机溶剂使无水(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]_3_氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-( 二甲基氨基)-2- 丁烯酰胺马来酸盐再成浆料历时数天的时段,并过滤。
18.权利要求17的方法，其中所述步骤是用有机溶剂溶解无水(E) -N- {4- [3-氯-4- (2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基} _4_ ( 二甲基氨基)~2~ 丁烯酰胺马来酸盐，加入水并过滤。
19.权利要求18的方法，其中所述有机溶剂是二甲基亚砜。
20.权利要求18或19的方法，其进一步包含将所述溶液加热到约45°C到约60°C。
21.权利要求17的方法，其中所述步骤是用有机溶剂溶解无水(E) -N- {4- [3-氯-4- (2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基} _4_ ( 二甲基氨基)-2_ 丁烯酰胺马来酸盐，加入第二种有机溶剂和水的溶液并过滤。
22.权利要求21的方法，其中所述有机溶剂是二甲基亚砜，所述第二种有机溶剂选自四氢呋喃、异丙醇、正丙醇、丙酮、乙醇、甲醇和乙腈，并且水的含量为约7.5重量％到约15重量％。
23.权利要求17的方法，其中所述步骤是用含有水的有机溶剂溶解无水(E) -N- {4- [3-氯-4- (2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基} _4_ ( 二甲基氨基)-2_ 丁烯酰胺马来酸盐并过滤。
24.权利要求23的方法，其中所述有机溶剂选自四氢呋喃、异丙醇、正丙醇、丙酮、乙醇、甲醇和乙腈，并且水的含量为约7.5重量％到约20重量％。
25.权利要求24的方法，其中所述有机溶剂是正丙醇并且水的含量为约10重量％到约15重量％。
26.权利要求17的方法，其中所述步骤是:用含有水的有机溶剂使无水(E) -N- {4- [3-氯-4- (2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基} _4_ ( 二甲基氨基)-2- 丁烯酰胺马来酸盐再成浆料历时数天的时段，并过滤。
27.权利要求26的方法，其中所述有机溶剂是四氢呋喃并且数天的时段为约10-20天。
28.制备无水(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]_3_氰基-7-乙氧基-6-喹啉基} -4- ( 二甲基氨`基)-2- 丁烯酰胺马来酸盐的方法，包括在大于30°C的温度下将一水合物(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-( 二甲基氨基)-2- 丁烯酰胺马来酸盐真空干燥约12小时到约48小时。
29.(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]_3_氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4_( 二甲基氨基)-2-丁烯酰胺马来酸盐一水合物的分离的结晶形式，其特征在于在其X-射线衍射图案中以下的2 Θ角(±0.20° )处的X-射线衍射峰:6.53、8.43、10.16、12.19、12.47、13.01、15.17、16.76、17.95、19.86、21.11、21.88,23.22、23.78、25.69、26.17,27.06,27.58,28.26,28.73 和 29.77。
30.权利要求29的分离的结晶形式，其实质上具有如图7所示的X-射线衍射图案。
31.无水(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]_3_氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-( 二甲基氨基)-2- 丁烯酰胺马来酸盐的分离的结晶形式，其特征在于在其X-射线衍射图案中以下的2 Θ角(±0.20。)处的X-射线衍射峰:6.16,7.38,8.75、10.20、12.24、12.61、14.65、15.75、17.33、18.64、19.99、20.66、21.32、22.30、23.18、24.10、24.69、25.49,26.09,26.54,27.52,28.62 和 29.43。
32.权利要求31的分离的结晶形式，其实质上具有如图6所示的X-射线衍射图案。
33.无水(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]_3_氰基-7-乙氧基-6-喹啉基} -4- ( 二甲基氨基)-2- 丁烯酰胺马来酸盐的分离的结晶形式，其特征在于通过差示扫描量热法测量时在约196°C的开始温度和在约204°C的结束温度。
34.(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]_3_氰基-7-乙氧基-6-喹啉基} -4- ( 二甲基氨基)-2- 丁烯酰胺马来酸盐一水合物的分离的结晶形式，其具有约2.5重量％到2.7重量％的含水率。
35.部分水合的(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]_3_氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-( 二甲基氨基)-2- 丁烯酰胺马来酸盐的分离的结晶形式，其具有约1.5重量％到约2.3重量％的含水率。
36.权利要求29-35任一项的分离的结晶形式在制备用于增加口服吸收的药物中的应用。
37.权利要求29-35任一项的分离的结晶形式在制备用于降低呕吐的药物中的应用。
38.权利要求29-35任一项的分离的结晶形式在制备用于降低腹泻的药物中的应用。
39.(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]_3_氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4_( 二甲基氨基)-2-丁烯酰胺马来酸盐一水合物II形的分离的结晶形式的制备方法，包括以下步骤: i)将(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基_6_喹啉基}-4-( 二甲基氨基)-2- 丁烯酰胺和马来酸在40-60°C温度范围的水-醇溶液中混合15分钟，直到获得溶液为止，所述水-醇溶液是10体积％的水和90体积％的正丙醇； ?)将所述溶液在I小时内冷却到40°C的温度并在40°C下保持该冷却的溶液12小时； iii)进一步在4小时内冷却该冷却的溶液到室温25°C并在室温25°C下保持该进一步冷却的溶液2小时；以及 iv)过滤该进一步冷却的溶液以获得结晶(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基} -4- ( 二甲基氨基)-2- 丁烯酰胺马来酸盐一水合物II形。
【文档编号】C07D401/14GK103554086SQ201310576791
【公开日】2014年2月5日 申请日期:2008年10月16日 优先权日:2007年10月17日
【发明者】吕庆红, M·S·库, W·丘, G·K·奇尔, A·F·哈德菲尔德, M·米尔梅拉比 申请人:惠氏有限责任公司