6-甲基-2-乙基-3-羟基吡啶的合成方法
【专利摘要】本发明属于化学合成【技术领域】，具体涉及一种6-甲基-2-乙基-3-羟基吡啶的合成方法。本发明的6-甲基-2-乙基-3-羟基吡啶的合成方法，包括如下步骤：S1：二甲基呋喃的合成；S2：2，3，5，6-四氟苯甲酰胺的合成。本发明的6-甲基-2-乙基-3-羟基吡啶的合成方法，合环过程中加入适量催化剂磷酸氢二铵和对甲苯磺酸，在50℃常压条件下得到产品，原料反应彻底，反应时间短，收率高。
【专利说明】6-甲基-2-乙基-3-羟基吡啶的合成方法
【技术领域】
[0001]本发明属于化学合成【技术领域】，具体涉及一种6-甲基-2-乙基-3-羟基吡啶的合成方法。
【背景技术】
[0002]2_乙基_6_甲基_3_羟基吡唳盐酸盐,是一种新型的抗氧化药物.是由S.R.L药物研究所首先研制开发的具有全新结构的化合物，该药物有提高机体免疫力，促进淋巴细胞增殖，提高巨噬细胞、NK细胞、T细胞的吞噬和杀伤力，增加白细胞的数量，提高超氧歧化酶的作用，能消除体内自由基，降低体内丙二醛(M.D.A)的含量提高细胞膜的流动和封闭性，降低体内脂质过氧化水平，改善心肌代谢，调整血压，血糖保持正常水平，从而达到治疗的目的。US4486440报道了该药物的临床应用，1994年有报道该药物已经在俄罗斯得到应用。
[0003]从产物结构和文献调研结果来看，6-甲基-2-乙基-3-羟基吡唳即Mexidole有两条合成技术线路:
(I)以2-甲基吡啶为起始原料以2-甲基吡啶为起始原料，经过5-位氯化、6-乙酰化、羰基还原、再水解得到，共四步反应，以2-甲基吡啶计的总收率10%:
氯化反应需用氯气和大 量的酸，且不可避免的产生甲基邻位副产物，由于与产物性质差别较小，分离困难，收率45% ;第二步以乙酐作为酰化试剂，收率67% ;第三步采用黄鸣龙法或金属还原剂，收率50% ;最后在碱性条件下水解，收率66%。
[0004](2)以2-甲墓呋喃为起始原料
以2-甲基呋喃为起始原料，经过丙酰化，再在氨溶液中扩环得到目标产物。两步反应以2-甲基呋喃计的文献总收率25%:
2-甲基呋喃的酰化需要酸作为催化剂，但呋喃环不耐酸，收率50% ;扩环反应需用极性有机溶剂，由于是碱性环境，呋喃环打开需较高温度，还有可能被取代为吡咯环，所以收率也较低(45-50%)，另外因高温导致的压力较高。
[0005]专利2010102265672公开了一种6-甲基-2-乙基-3-羟基吡啶的生产方法，属于化学合成【技术领域】。包括在丙酸酐中加入固体酸，搅拌升温，缓慢滴加2-甲基呋喃，反应得2-丙酰基-5-甲基呋喃；然后在2-丙酰基-5-甲基呋喃中加入氨水、氯化铵和树脂，反应后过滤除去催化剂，减压去除溶剂，将氨气抽出，取出溶液静置，产物析出，加异丙醇重结晶，抽滤，滤液重结晶后过滤，真空干燥得到6-甲基-2-乙基-3-羟基吡啶。但是，该工艺存在是收率低，高温高压，且原料反应不彻底的缺陷。
[0006]有基于此，本发明在于研寻一种新的6-甲基-2-乙基-3-羟基吡啶的生产方法。
【发明内容】
[0007]为了解决上述的技术问题，本发明提供了一种6-甲基-2-乙基-3-羟基吡啶的合成方法。
[0008]本发明是通过下述的技术方案来实现的:
一种6-甲基-2-乙基-3-羟基吡啶的合成方法，包括如下步骤:
51:二甲基呋喃的合成
20°C下，将15克丙酸酐和9.2克2-甲基呋喃混合，同时加入由0.45克85%的正磷酸及0.3克五氧化二磷，反应物变成浅绿色，反应温度在10分钟内升高至135°C ；30分钟内，在125-135°C的温度下搅拌，随后冷却至80°C，然后加入1.6克水，在15分钟内冷却至600C ;随后在30分钟内加入8毫升25%氨水溶液，温度最终升至80°C，停止冷却搅拌，10分钟后分层，得到14.430克5-甲基-2-丙酮基呋喃；
52:2,3,5,6-四氟苯甲酰胺的合成
甲醇30毫升，氨水0.6毫升，催化剂是磷酸氢二胺0.5克和对甲苯磺酸0.025克，5.6克5-甲基-2-丙酮基呋喃，50°C反应4小时得到4.81克2-乙基-6-甲基3-吡啶酚。
[0009]上述的6-甲基-2-乙基-3-羟基吡啶的合成方法中，所述步骤SI中五氧化二磷为含P205量为76.96%ο
[0010]上述的6-甲基-2-乙基-3-羟基吡啶的合成方法中，所述步骤S2中氨水浓度为25%。
[0011]上述的6-甲基-2-乙基-3-羟基吡啶的合成方法中，所述步骤S2中5-甲基-2-丙酮基呋喃的质量百分比浓度为96.5%。
[0012]本发明的反应式如下:
【权利要求】
1.一种6-甲基-2-乙基-3-羟基吡啶的合成方法，包括如下步骤: 51:二甲基呋喃的合成 20°C下，将15克丙酸酐和9.2克2-甲基呋喃混合，同时加入由0.45克85%的正磷酸及0.3克五氧化二磷，反应物变成浅绿色，反应温度在10分钟内升高至135°C ；30分钟内，在125-135°C的温度下搅拌，随后冷却至80°C，然后加入1.6克水，在15分钟内冷却至600C ;随后在30分钟内加入8毫升25%氨水溶液，温度最终升至80°C，停止冷却搅拌，10分钟后分层，得到14.430克5-甲基-2-丙酮基呋喃； 52:2,3,5,6-四氟苯甲酰胺的合成 甲醇30毫升，氨水0.6毫升，催化剂是磷酸氢二胺0.5克和对甲苯磺酸0.025克，5.6克5-甲基-2-丙酮基呋喃，50°C反应4小时得到4.81克2-乙基-6-甲基3-吡啶酚。
2.根据权利要求1所述的6-甲基-2-乙基-3-羟基吡啶的合成方法，其特征在于，所述步骤SI中五氧化二磷为含P205量为76.96%。
3.根据权利要求1所述的6-甲基-2-乙基-3-羟基吡啶的合成方法，其特征在于，所述步骤S2中氨水浓度为25%。
4.根据权利要求1所述的6-甲基-2-乙基-3-羟基吡啶的合成方法，其特征在于，所述步骤S2中5-甲基-2-丙酮 基呋喃的质量百分比浓度为96.5%。
【文档编号】C07D213/65GK103664758SQ201310622873
【公开日】2014年3月26日 申请日期:2013年11月30日 优先权日:2013年11月30日
【发明者】尤晓明, 李洋, 张国栋, 王显涛, 延云峰, 魏文祥 申请人:山东永泰化工有限公司