一种头孢匹罗的合成方法
【专利摘要】本发明涉及一种头孢匹罗的合成方法，包括以下步骤：1）以7-氨基头孢烷酸为原料，经过硅烷化反应、碘代反应、吡啶反应，得到的产物中滴加甲醇、盐酸调剂pH，静置分层，加入丙酮，乙胺调pH，抽滤，洗涤，干燥，得到中间体7-CPCA；2）得到的中间体与AE活性酯反应，洗涤，过滤，滤液用20%硫酸调节pH，乙醇抽滤，洗涤，干燥得到目标产品，本发明合成的头孢匹罗收率高，生产成本低，操作简单，适合工业化生产。
【专利说明】一种头孢匹罗的合成方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种头孢匹罗的合成方法，属于药物合成领域。
【背景技术】
[0002]头孢匹罗作为第四代头孢菌素其特点为:1、抗菌谱更广:头孢匹罗对肠杆菌科细菌的抗菌活性要强于头孢他啶和头孢氨噻肟，对铜绿假单孢菌的抗菌活性要优于头孢氨噻肟但略低于头孢他啶。但值得注意的是，第四代头孢菌素对革兰阳性球菌如葡萄球菌属、链球菌属特别是其中的耐青霉素肺炎链球菌的杀菌活性较第三代头孢菌素明显增强。从目前已有的资料来看，在第四代头孢菌素中以头孢匹罗对革兰阳性球菌的抑菌作用最强。2、对内酰胺酶有更好的稳定性:与第三代头孢菌素相比，第四代头孢菌素对Richmond-Sykes分类I型由染色体介导的β -内酰胺酶有很好的的稳定性〔6~8〕。值得注意的是，它们对其中由AmpC基因介导的β_内酰胺酶也有很好的稳定性。由于第四代头孢菌素对AmpC基因介导的β -内酰胺酶具有稳定性，所以在革兰阴性杆菌对第三代头孢菌素耐药时可以试用第四代头孢菌素。3、在药代动力学上的特点:第四代头孢菌素虽然半衰期较短，但血清药物峰浓度高。一次静脉注射2克头孢匹罗在4小时后对铜绿假单孢菌，8小时后对金葡菌，肠杆菌科细菌，链球菌仍有杀菌作用。有报道头孢匹罗等可以有效地透过血脑屏障，在气管粘膜、肺组织的药物浓度分别为其血药浓度的56%、36%。
[0003]临床应用前景:已上市的头孢匹罗已经成功地应用于呼吸道感染、尿路感染、皮肤软组织感染。但第四代头孢菌素更适用于严重的医院和社会获得性感染。目前第四代头孢菌素适应症和非适应症主要有肺炎、厌氧菌感染、医院获得性、严重社会获得性甲氧西林耐药金葡/表葡菌(MRSA/MRSE)感染、粒细胞缺少合并感染超广谱酶产生菌株(ESBLs)感染、医院感染性败血症、细菌性脑膜炎。
[0004]综上所述，第四代头孢菌素有区别第一、二、三代头孢菌素的某些特点，如抗菌谱更广、对内酰胺酶更稳定、血药浓度高、可透过血脑屏障等。初步的临床应用结果也证明了此类药物的某些优越性。预计该类药物很快在国内市场有很大的需求量。
[0005]第四代头孢菌素对革兰阳性菌、阴性菌、厌氧菌显示广谱抗菌活性，与以往的第三代品种相比，增强了抗革兰阳性菌活性，特别对链球菌、肺炎链球菌等有很强的活性，头孢匹罗和头孢唑兰对一般头孢菌素不敏感的粪链球菌亦有较强作用。这些品种对弗氏柠檬酸杆菌、阴沟肠杆菌有较强活性，抗铜绿假单胞菌作用均可与头孢他啶匹敌。
[0006]传统方法合成头孢匹罗的方法中用到的碘最终一碘离子的形式分散存在于各步废液中，生产中的废液难于处理回收，不仅造成浪费，提高了生产成本，还对环境造成污染，此外反应物在脱保护、溶解、萃取结晶等后处理操作繁琐，并且强酸处理造成收率损失，结晶是需大量溶解，成本增加。
【发明内容】
[0007]本发明的目的在于针对现有技术中的不足，提供一种适纯度高，收率高，废液少的头孢匹罗的合成方法。
[0008]为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案实现:
一种头孢匹罗的合成方法，其合成路线如下:
1、氨基和羧基的硅保护
【权利要求】
1.一种头孢匹罗的合成方法，其特征在于:所述头孢匹罗的合成方法包括如下步骤: (1)式(I)化合物的制备: a.以7-氨基头孢烷酸为原料，溶于二氯甲烷中，滴加六甲基二硅氮烷，回流反应； b.降温，滴加三甲基碘硅烷，升温反应； c.降温，滴加环戊烯吡啶，升温反应； d.降温，滴加甲醇，搅拌，滴加盐酸调节PH至0.4~0.6，搅拌，静置分层，取水层，加入丙酮，用三乙胺调PH至4.0-4.1，抽滤、洗涤、干燥得到式(I )化合物7-CPCA;
2.根据权利要求1所述的一种头孢匹罗的合成方法，其特征在于:所述头孢匹罗的合成方法具体包括如下步骤: (I)式(I )化合物的制备: a.以7-氨基头孢烷酸为原料，溶于二氯甲烷中，升温至38-42°C，控温38-44 °C，50-70min，滴加六甲基二硅氮烷，滴加结束，控温38-44°C回流反应，反应时间为6_8h ； b.降温至-3~-1°C，滴加三甲基碘硅烷，滴加结束，升温至5-10°C，在此温度范围内反应 10-12h ； c.反应完毕降温至-7~_3°C，滴加环戊烯吡啶，滴加结束，升温至15-20°C，并在此温度范围内反应7~9h ； d.反应结束，降温至O~1°C，控温O~5°C滴加甲醇，滴完，O~5°C搅拌l_2h，控温O~5°C，滴加16%盐酸至体系ρΗ=0.4~0.6，继续搅拌10~20min，静置25~35min，分层，取水层，加入丙酮，控温O~5°C，用三乙胺调pH=4.0~4.1，O~5°C养晶I~2h，抽滤，适量丙酮洗涤，35~38°C真空干燥得式(I )化合物7-CPCA ； (2)式(II )化合物的制备: a.将7-CPCA、AE活性酯、二氯甲烷和甲醇混合搅拌，降温至_7~_5°C，-5°C以下滴加三乙胺，控温O~5°C反应3~5h; b.反应结束，控温5~10°C加入纯化水，搅拌20~40min，过滤，再用纯化水洗涤滤饼与滤液合并，将滤液静置20~40min，分层，取水层，加入乙酸丁酯，控温5~10°C，快速搅拌10~20min，静置20~40min，分层，取水层加入进口活性炭，5~10°C脱色20~40min，过滤，用纯化水洗涤活性炭，与滤液合并，控温15~20°C用20%硫酸调pH=l.5，加入无水乙醇，晶种，静置20~40min，开启搅拌，缓慢滴加无水乙醇，滴加结束，继续搅拌I~2h，降温至1_3°C，控温0-2°C，缓慢搅拌1.5-2.5h，抽滤，适量无水乙醇洗涤，抽干，35~38°C真空干燥得式(II )化合物。
3.根据权利要求1所述的一种头孢匹罗的合成方法，其特征在于:所述步骤(1)中所述原料7-氨基头孢烷酸和六甲基二硅氮烷的质量比为1:0.8~0.9。
4.根据权利要求1所述的一种头孢匹罗的合成方法，其特征在于:所述步骤(1)中所述原料7-氨基头孢烷酸和三甲基碘硅烷的质量比为1:1.1~1.3。
5.根据权利要求1 所述的一种头孢匹罗的合成方法，其特征在于:所述步骤(1)中所述原料7-氨基头孢烷酸和环戊烯吡啶的质量比为1: 1.25~1.36。
6.根据权利要求1所述的一种头孢匹罗的合成方法，其特征在于:所述步骤(l)a中所述原料7-氨基头孢烷酸和二氯甲烷的质量比为1:7.5~9。
7.根据权利要求1所述的一种头孢匹罗的合成方法，其特征在于:所述步骤(l)d中静置分层后水层和丙酮的体积比为1:8~9。
8.根据权利要求1所述的一种头孢匹罗的合成方法，其特征在于:所述步骤(2)a中7-CPCA、AE活性酯、二氯甲烷和甲醇的质量比为1:1.22~1.45:9~13:1.65~1.71。
9.根据权利要求1所述的一种头孢匹罗的合成方法，其特征在于:所述步骤(2)a中7-CPCA和三乙胺的质量比为1:0.25。
10.根据权利要求1所述的一种头孢匹罗的合成方法，其特征在于:所述步骤(2)b中7-CPCA和活性炭的质量比为1:0.41~0.45。
11.根据权利要求1所述的一种头孢匹罗的合成方法，其特征在于:所述步骤(2)b中静置分层后水层和无水乙醇的体积比为1:2~2.2。
【文档编号】C07D501/06GK103694256SQ201310729604
【公开日】2014年4月2日 申请日期:2013年12月26日 优先权日:2013年12月26日
【发明者】唐子安, 赵志炎 申请人:南通康鑫药业有限公司