作为蛋白酶抑制剂的大环酰胺的制作方法
【专利摘要】本发明涉及式(I)化合物，其中A，B，D和R1至R6如说明书中和权利要求书中定义。式(I)化合物可以用作药物。
【专利说明】作为蛋白酶抑制剂的大环酰胺
[0001]本发明涉及可用于哺乳动物中治疗和/或预防的有机化合物，并且特别涉及为半胱氨酸蛋白酶组织蛋白酶的优先抑制剂的化合物，特别是为半胱氨酸蛋白酶组织蛋白酶L的优先抑制剂的化合物。
[0002]本发明特别涉及式⑴化合物
[0003]
【权利要求】
1.式⑴化合物
2.根据权利要求1的化合物，其中A是-0-，-S-,-CH2-或-NH-。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中B是苯基，取代的苯基，吡咯烷基，取代的吡咯烷基，吡啶基，取代的吡啶基，嘧啶基，取代的嘧啶基，1，2，3，4-四氢萘基，二环[4.2.0]辛-U6)，2，4-三烯基，茚满基或6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯基，其中取代的苯基是被I或2个取代基取代的苯基,所述取代基选自卤素，烷基，环烷基，烷氧基，卤代烷基，氣杂环丁烷基，烧硫基和氰?基，其中取代的批略烷基是被I或2个取代基取代的批略烷基，所述取代基独立地选自卤素，烷基，烷氧基，卤代烷氧基，环烷基，烧硫基，烷基横酸基，环烧硫基和环烷基横酸基，其中取代的吡啶基是被卤素，烷基，环烷基，烷氧基或卤代烷氧基取代的批唳基，并且其中取代的喃唳基是被卤素，烷基，环烷基，烷氧基或卤代烷氧基取代的喃唳基。
4.根据权利要求1至3中任一项的化合物，其中B是苯基，卤代苯基，吡咯烷基，卤代批略烷基，烷基批略烷基，烷氧基苯基，烷基批淀基，卤代烷基苯基，四氣奈基，氣杂环丁烷基苯基，氰基苯基或烷硫基苯基。
5.根据权利要求1至4中任一项的化合物，其中B是苯基，溴苯基，氯苯基，二氟苯基，甲氧基苯基或甲基吡啶基，三氟甲基苯基，氮杂环丁烷基苯基，氰基苯基或甲硫基苯基。
6.根据权利要求1至5中任一项的化合物，其中D是-O-。
7.根据权利要求1至6中任一项的化合物，其中R1和R4之一是氢且另一个是卤素。
8.根据权利要求1至7中任一项的化合物，其中R1和R4之一是氢且另一个是溴，氯或碘。
9.根据权利要求1至8中任一项的化合物，其中R2和R3同时都是氢。
10.根据权利要求1至9中任一项的化合物，其中R5和R6与它们连接的碳原子一起形成环烷基。
11.根据权利要求1至10中任一项的化合物，其中R5和R6与它们连接的碳原子一起形成环丙基。
12.根据权利要求1至11中任一项的化合物，选自:
(E) - (S) -5-氧代-12，17- 二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*] 二十二碳-1 (21)，.6 (11)，7，9，14，18 (22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)_酰胺； (E)-(S)-5-氧代-11，16-二氧杂-4-氮杂-三环[15.2.2.1*6，10*] 二十二碳-1 (20)，.6,8,10 (22)，13，17 (21)，18-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (E) - (S) -5-氧代-17-氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*] 二十二碳-1(21),6,8,.10，14，18 (22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； 出)-(5)-19-氯-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*] 二十二碳-1 (21), 6 (11 ), 7,9,14,18 (22), 19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (E)-(S)-19-氯-5-氧代-17-氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*] 二十二碳-1 (21), 6,8,10,14,18 (22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酸胺； 出)-(5)-18-氯-5-氧代-11，16-二氧杂-4-氮杂-三环[15.2.2.1*6，10*] 二十二碳-1 (20), 6,8,10 (22) ,13,17 (21)，18-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酸胺； (S)-19-氯-5-氧代-12，17- 二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*] 二十二碳-1 (21), 6,8,10,18 (22), 19-六烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (E)-(S)-8-溴-19-氯-5-氧代-12，17- 二氧杂 _4_ 氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1 (21), 6,8,10,14,18 (22), 19- b烯 _3_ 甲酸(1-氰基-环丙基)-酸胺； (S) -8-溴-19-氯-5-氧代-12，17- 二氧杂 ~4~ 氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*] 二十二碳-1 (21), 6,8,10,18 (22), 19-六烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (E) - (S) -8，19- 二氯-5-氧代-12，17- 二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1 (21), 6,8,10,14,18 (22), 19- b烯 _3_ 甲酸(1-氰基-环丙基)-酸胺； (S)-8，19-二氯-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*] 二十二碳-1 (21), 6,8,10,18 (22), 19-六烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (E) - (S)-18-氯-5-氧代-16-氧杂-4，10- 二氮杂-三环[15.2.2.0*6，10*] 二 —^一碳-1 (20)，13，17 (21)，18-四烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (E)-(3S，8S)-18-氯-8-氟-5-氧代-16-氧杂-4，10- 二氮杂-三环[15.2.2.0*6，.10*] 二十一碳-1 (20)，13，17 (21)，18-四烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (E)-(S)-18-氯-8,8- 二氟-5-氧代-16-氧杂-4，10- 二氮杂-三环[15.2.2.0*6，.10*] 二十一碳-1 (20)，13，17 (21)，18-四烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (E) - (S)-18-氯-8，8- 二甲基-5-氧代-16-氧杂-4，10- 二氮杂-三环[15.2.2.0*6，.10*] 二十一碳-1 (20)，13，17 (21)，18-四烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (E)-(S)-19-氯-8-甲氧基-5-氧代-12，17- 二氧杂 ~4~ 氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*] 二十二碳-1 (21)，6，8，10，14，18 (22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酉先胺；(S) -19-氣-8_ 甲氧基 _5_ 氧代 _12，17-一氧杂-4_ 氣杂-二环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳_1 (21)，6，8，10，18 (22)，19-六烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (E) - (S)-19-氯-9-甲氧基-5-氧代-17-氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1 (21)，6，8，10，14，18 (22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酉先胺； (E)-(S)-19-氯-9-甲基-5-氧代-17-氧杂-12-硫杂-4，10- 二氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*] 二十二碳-1 (21)，6，8，10，14，18 (22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)_酰胺； (E)-⑶-19-氯-5-氧代-9-三氟甲基-12，17- 二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*] 二十二碳-1 (21)，6，8 ，10，14，18 (22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酉先胺；(E)-(S)-19-氯-5-氧代-17-氧杂-4，12- 二氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*] 二十二碳-1 (21)，6，8，10，14，18 (22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酉先胺； (S)-19-氯-9-甲氧基-5-氧代-17-氧杂-4-氮杂-三环[16.2，2.0*6，11*] 二十二碳-1 (21)，6，8，10，18 (22)，19-六烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (S) -19-氣-5-氧代 _9- 二氣甲基 _12，17- 一氧杂-4-氣杂 _ 二环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳_1 (21)，6，8，10，18 (22)，19-六烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； 出)-(幻-19-碘-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.*6，11*] 二十二碳-1 (21)，6，8，10，14，18 (22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酉先胺； (E)-(S)-19-碘-5-氧代-12，17- 二氧杂 _4_ 氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*] 二十二碳-1 (21)，6，8，10，14，18 (22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酉先胺，立体轴R ； (E)-(S)-19-碘-5-氧代-12，17- 二氧杂 _4_ 氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*] 二十二碳-1 (21)，6，8，10，14，18 (22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酉先胺，立体轴S ；(3E，12S) -22-氯-N-(1-氰基环丙基)-14-氧代-2，5，11，12，13，14，16，17，18，19-十氢-7，10-亚乙烯基萘并[2，3-b][l，12，5] 二氧杂氮杂环十六碳因-12-甲酰胺； (E)-(S)-8-氯-19-碘-5-氧代-12，17- 二氧杂 _4_ 氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1 (21)，6，8，10，14，18 (22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酉先胺； (12S)-22-氯-N-(1-氰基环丙基)-14-氧代-2，3，4，5，11，12，13，14，16，17，18，19-十二氢_7，10-亚乙烯基萘并[2，3-b] [1，12，5] 二氧杂氮杂环十六碳因-12-甲酰胺；(S)-19-碘-5-氧代-12，17- 二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*] 二十二碳-1 (21)，6 (11)，7，9，18 (22)，19-六烯-3-甲酸(1-氰基 _ 环丙基)_ 酰胺； (S) -8-氯-19-碘-5-氧代-12，17- 二氧杂 _4_ 氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*] 二十二碳-1 (21)，6 (11)，7，9，18 (22)，19-六烯-3-甲酸(1-氰基_环丙基)_酰胺 (E)-(S)-19-氣-8-氣 _5~ 氧代 _12，17- 一氧杂-4-氣杂-二环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1 (21)，6，8，10，14，18 (22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酉先胺； (E) - (S) -9，19- 二氯-5-氧代-12，17- 二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1 (21)，6，8，10，14，18 (22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酉先胺；(E)-⑶-19-氯-5-氧代-8-三氟甲基-12，17- 二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*] 二十二碳-1 (21)，6，8，10，14，18 (22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酉先胺；(S)-19-氯-8-氟-5-氧代-12，17- 二氧杂 _4_ 氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*] 二十二碳-1 (21), 6,8,10,18 (22), 19-六烯-3-甲酸(1-氰基_环丙基)_酰胺； (S)-9，19-二氯-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*] 二十二碳-1 (21), 6,8,10,18 (22), 19-六烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (S) -19-氣-5-氧代-8- 二氣甲基 _12，17- _.氧杂-4-氣杂 _ 二环[16.2.2.0*6,11*]二十二碳_1 (21) ,6,8,10,18 (22), 19-六烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；和 (E)-(S)-8-溴-19-氯-5-氧代-17-氧杂-4，12- 二氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1 (21), 6,8,10,14,18 (22), 19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酸胺； 3- [ (E) - (S)-19-氯-3-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-5-氧代-12，17- 二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*] 二十二碳-1 (21)，6，8，10，14，18 (22)，19-七烯 _8_ 基]-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯； (E) - (S) -19-氣-8-氛基-5-氧代-12,17- _.氧杂-4-氣杂 _ 二环[16.2.2.0*6,11*]二十二碳-1 (21), 6,8,10,14,18 (22), 19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酸胺； (E) - (S) -8-氮杂环丁烷-3-基-19-氯-5-氧代-12，17- 二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*] 二十二碳-1 (21)，6，8，10，14，18 (22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； 3-[(S)-19-氯-3-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-5-氧代-12，17- 二氧杂_4_氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*] 二十二碳-1 (21)，6，8，10，18 (22)，19-六烯 _8_ 基]-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯； ⑶-8-氮杂环丁烷-3-基-19-氯-5-氧代-12，17- 二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*] 二十二碳-1 (21)，6，8，10，18 (22)，19-六烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)_酰胺；(E-Z) - (S)-19-氯-8，10- 二氟-5-氧代-12，17- 二氧杂 ~4~ 氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*] 二十二碳-1 (21) ,6,8,10,14,18 (22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酸胺；(E)-(S)-19-氯-7,8- 二氟-5-氧代-12，17- 二氧杂 ~4~ 氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*] 二十二碳-1 (21) ,6,8,10,14,18 (22)，19- 匕烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酸胺；(Z)-(S)-19-氯-7,8- 二氟-5-氧代-12，17- 二氧杂 ~4~ 氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*] 二十二碳-1 (21) ,6,8,10,14,18 (22)，19- 匕烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酸胺；(E)-⑶-19-氣-8_ 甲硫基 _5-氧代-12,17- 二氧杂 _4-氣杂-二环[16.2.2.0*6，11*] 二十二碳-1 (21) ,6,8,10,14,18 (22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酸胺；(E) - (S) -10，19- 二氯-8-氟-5-氧代-12，17- 二氧杂 ~4~ 氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*] 二十二碳-1 (21) ,6,8,10,14,18 (22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酸胺；(S)-19-氯-8-氰基-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*] 二十二碳-1 (21), 6,8,10,18 (22), 19-六烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (S)-19-氯-7,8- 二氟-5-氧代-12，17- 二氧杂 ~4~ 氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1 (21), 6,8,10,18 (22), 19-六烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；和 (S)-19-氣-8_ 甲硫基 _5-氧代-12,17- 二氧杂 _4-氣杂-二环[16.2.2.0*6,11*]二十二碳-1 (21), 6,8,10,18 (22), 19-六烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酸胺。
13.根据权利要求1至12中任一项的化合物，选自: (E)-(S)-19-氯-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*] 二十二碳-1 (21), 6 (11), 7,9,14,18 (22), 19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (E)-(S)-19-氯-5-氧代-17-氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*] 二十二碳-1 (21), 6,8,10,14,18 (22)，19- 匕烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酸胺； 出)-(5)-18-氯-5-氧代-11，16-二氧杂-4-氮杂-三环[15.2.2.1*6，10*] 二十二碳-1 (20), 6,8,10 (22) ,13,17 (21)，18- 匕烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酸胺； (E)-(S) -8-溴-19-氯-5-氧代-12，17- 二氧杂 ~4~ 氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1 (21), 6,8,10,14,18 (22), 19- b烯 _3_ 甲酸(1-氰基-环丙基)-酸胺； (S) -8-溴-19-氯-5-氧代-12，17- 二氧杂 ~4~ 氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*] 二十二碳-1 (21), 6,8,10,18 (22), 19-六烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (E) - (S) -8，19- 二氯-5-氧代-12，17- 二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1 (21), 6,8,10,14,18 (22), 19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酸胺； (S)-8，19-二氯-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*] 二十二碳-1 (21), 6,8,10,18 (22), 19-六烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (E)-(S)-19-氯-8-甲氧基-5-氧代-12，17- 二氧杂 ~4~ 氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*] 二十二碳-1 (21) ,6,8,10,14,18 (22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酸胺；(S) -19-氣-8_ 甲氧基-5_ 氧代-12,17- _.氧杂 _4-氣杂-二环[16.2.2.0*6,11*]二十二碳-1 (21), 6,8,10,18 (22), 19-六烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (E)-⑶-19-氯-9-甲基-5-氧代-17-氧杂-12-硫杂_4，10- 二氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*] 二十二碳-1 (21)，6，8，10，14，18 (22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)_酰胺； (E) - (S)-19-氯-5-氧代-8-三氟甲基-12，17- 二氧杂 ~4~ 氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*] 二十二碳-1 (21) ,6,8,10,14,18 (22)，19- 匕烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酸胺；(S) -19-氣-5-氧代-8- 二氣甲基 _12，17- _.氧杂-4-氣杂 _ 二环[16.2.2.0*6,11*]二十二碳-1 (21), 6,8,10,18 (22), 19-六烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (E) - (S)-19-氯-5-氧代-8-三氟甲基-12，17- 二氧杂 ~4~ 氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*] 二十二碳-1 (21) ,6,8,10,14,18 (22)，19- 匕烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酸胺；(S) -19-氣-5-氧代-8- 二氣甲基 _12，17- _.氧杂-4-氣杂 _ 二环[16.2.2.0*6,11*]二十二碳-1 (21), 6,8,10,18 (22), 19-六烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (E) - (S) -8-氮杂环丁烷-3-基-19-氯-5-氧代-12，17- 二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*] 二十二碳-1 (21)，6，8，10，14，18 (22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)_酰胺； ⑶-8-氮杂环丁烷-3-基-19-氯-5-氧代-12，17- 二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*] 二十二碳-1(21)，6，8，10，18(22)，19-六烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)_酰胺；(E-Z) - (S)-19-氯-8，10- 二氟-5-氧代-12，17- 二氧杂 ~4~ 氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*] 二十二碳-1 (21) ,6,8,10,14,18 (22)，19- 匕烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酸胺；(E)-(S)-19-氯-7,8- 二氟-5-氧代-12，17- 二氧杂 ~4~ 氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*] 二十二碳-1 (21) ,6,8,10,14,18 (22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酸胺；(E) -(S) -19-氣-8_ 甲硫基 _5-氧代-12,17- 二氧杂 _4-氣杂-二环[16.2.2.0*6,11*] 二十二碳-1 (21)，6，8，10，14，18 (22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酉先胺；(S)-19-氯-8-氰基-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*] 二十二碳-1 (21)，6，8，10，18 (22)，19-六烯-3-甲酸(1-氰基_环丙基)-酰胺； (S)-19-氯-7,8- 二氟-5-氧代-12，17- 二氧杂 _4_ 氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳_1 (21)，6，8，10，18 (22)，19-六烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；和 (S)-19-氣-8_ 甲硫基 _5-氧代 _12，17- 一氧杂-4-氣杂-二环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1 (21)，6，8，10，18 (22)，19-六烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)_酉先胺。
14.一种用于制备根据权利要求1至13中任一项的化合物的方法，所述方法包括以下步骤之一: (a)式(A)化合物
15.根据权利要求14的方法制备的根据权利要求1至13中任一项的化合物。
16.根据权利要求1至13中任一项的化合物，其用作治疗活性物质。
17.一种药物组合物,其包含根据权利要求1至13中任一项的化合物和治疗惰性载体。
18.根据权利要求1至13中任一项的化合物用于治疗或预防糖尿病，糖尿病性视网膜病，糖尿病性肾病，动脉粥样硬化，腹主动脉瘤，外周动脉病，慢性肾病，糖尿病性肾病，癌症或胰腺炎的用途。
19.根据权利要求1至13中任一项的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防糖尿病，糖尿病性视网膜病，糖尿病性肾病，动脉粥样硬化，腹主动脉瘤，外周动脉病，慢性肾病，糖尿病性肾病，癌症或胰腺炎。
20.根据权利要求1至13中任一项的化合物，所述化合物用于治疗或预防糖尿病，糖尿病性视网膜病，糖尿病性肾病，动脉粥样硬化，腹主动脉瘤，外周动脉病，慢性肾病，糖尿病性肾病，癌症或胰腺炎。
21.一种用于治疗或预防糖尿病，糖尿病性视网膜病，糖尿病性肾病，动脉粥样硬化，腹主动脉瘤，外周动脉病，慢性肾病，糖尿病性肾病，癌症或胰腺炎的方法，所述方法包括向需要其的患者给药有效量的如权利要求1至13中任一项所定义的化合物。
22.如上所述的本发明。
【文档编号】C07D498/22GK104039799SQ201380005063
【公开日】2014年9月10日 申请日期:2013年1月8日 优先权日:2012年1月11日
【发明者】利利·安塞尔姆, 戴维·班纳, 让-巴普蒂斯特·布朗克, 德尔菲娜·高福赫托, 沃尔夫冈·哈普, 古伊多·哈特曼, 伯德·库茵, 托马斯·吕贝斯, 延斯-乌韦·彼得斯, 贝亚特·施平莱尔 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司