新的茚满基氧基二氢苯并呋喃乙酸衍生物及其用作gpr40 受体激动剂的用途
【专利摘要】本发明涉及通式I化合物，其中基团R1、R2及m如权利要求第1项中所定义，所述化合物具有有价值的药理性质，特别是结合至GPR40受体并调节其活性。所述化合物适用于治疗及预防可受此受体影响的疾病，例如代谢疾病，特别是II型糖尿病。
【专利说明】新的茚满基氧基二氢苯并映喃乙酸衍生物及其用作GPR40 受体激动剂的用途 发明领域
[0001] 本发明涉及作为G蛋白偶联受体40 (GPR40,亦称作游离脂肪酸受体FFAR 1)的激 动剂的新的茚满基氧基二氢苯并呋喃乙酸、其制备方法、含有所述化合物的药物组合物及 其用于预防和/或治疗可因GPR40的功能调节受影响的疾病的医学用途。特别是，本发明 药物组合物适用于预防和/或治疗代谢疾病（例如糖尿病，更具体为II型糖尿病）及与该 疾病相关的病症（包括胰岛素抵抗、肥胖症、心血管疾病及血脂异常）。
[0002] 发明背景
[0003] 代谢疾病为由异常代谢过程引起的疾病，且可为由于遗传性酶活性异常导致的先 天性疾病，或由于内分泌器官疾病或具有重要代谢功能的器官（例如肝或胰脏）衰竭而导 致的获得性疾病。
[0004] 糖尿病为源自多种致病因素的疾病状态或过程，且其定义为与所导致器官损伤及 代谢过程功能异常相关的慢性高血糖症。根据病因来区分由于绝对（胰岛素分泌缺乏或减 少）或相对缺乏胰岛素而引起的数种糖尿病形式。I型糖尿病（IDDM，胰岛素依赖型糖尿 病）通常发生于小于20岁的青少年中。假定其具有自体免疫病因，导致胰岛炎，结果为负 责胰岛素合成的胰岛P细胞遭到破坏。另外，在成人潜在自体免疫糖尿病（LADA ;DiabeteS Care. 8 :1460-1467,2001)中，P细胞由于自体免疫攻击而遭到破坏。剩余胰岛细胞产生的 胰岛素的量太低，导致血液葡萄糖含量升高（高血糖症）。II型糖尿病通常发生于年长的 人中。其首先与肝及骨骼肌中的胰岛素抵抗相关，且亦与胰岛缺陷相关。高血液葡萄糖含 量（以及高血液脂质含量）又导致P细胞功能缺损及P细胞凋亡增加。
[0005] 持续性或控制不足高血糖症与多种病理相关。糖尿病为严重致残性疾病，这是因 为当前常见抗糖尿病药不能很好地控制血糖含量以致无法完全防止发生高及低血糖含量。 超出血糖含量范围会中毒，且造成长期并发症，例如视网膜病变、肾病变、神经病变及外周 血管疾病。亦有许多例如肥胖症、商血压、中风、心脏疾病及1?脂血症等相关病症，为此，患 有糖尿病的人相当危险。
[0006] 肥胖症与例如心脏血管疾病、高血压、糖尿病、高脂血症等后续疾病的风险增加 及死亡率增加相关。糖尿病（胰岛素抵抗）及肥胖症为"代谢综合征"的一部分，代谢 综合征定义为数种疾病间的组合（亦称为X综合征、胰岛素抵抗综合征或致命四重奏 (deadly quartet))。所述疾病通常发生在相同患者中，且为发生II型糖尿病及心脏血 管疾病的重要风险因素。已提出，治疗II型糖尿病、心脏病及代谢综合征的其他事件需 要控制脂质含量及葡萄糖含量（参见，例如，Diabetes 48 :1836-1841, 1999 JAMA 288 : 2209-2716, 2002)。
[0007] 游离脂肪酸受体GPR40 (亦称作FFAR、FFAR1或FFAl)为细胞表面受体且为G蛋白 偶联受体的基因超家族的成员，基于在相应蛋白质中预测存在7个推定跨膜区，其首先识 别为所谓孤儿受体，即无已知配体的受体（Sawzdargo等人，（1997)Biochem. Biophys. Res. Commun. 239 :543-547)。发现GPR40在若干特定细胞类型中高度表达：胰脏P细胞及胰岛 素分泌细胞系、以及肠内分泌细胞、味觉细胞，且据报导在免疫细胞、脾细胞中及在人类及 猴脑中表达。同时，认为不同链长度的脂肪酸代表GPR40的内源配体，其活化主要与细胞内 信号传导G蛋白的Gq家族的调节及升高钙含量的伴随诱导相关联，但亦已报导活化Gs-蛋 白及Gi-蛋白可调节cAMP的细胞内含量。GPR40尤其由长链FFA(特别是油酸盐）以及 PPAR-Y激动剂罗格列酮（rosiglitazone)活化。
[0008] 已认识到，用作GPR40的活化剂的脂肪酸经由在胰岛素分泌细胞中表达的 GPR40受体由血浆葡萄糖的升高所诱导的胰岛素分泌（Itoh等人，（2003)Nature 422: 173-176 ;Briscoe 等人，（2003) J. Biol. Chem. 278 :11303-11311 ;Kotarsky 等人，（2003) Biochem. Biophys. Res. Commun. 301 :406-410)。尽管最初有争议，但使用 GPR40 激动剂 似乎适于增加胰岛素释放用于治疗糖尿病（例如，参见Diabetes 2008, 57,2211 J.Med. Chem. 2007, 50, 2807)。长期糖尿病疗法通常导致胰岛活性逐渐减少，以致于在延长时段治 疗后，II型糖尿病患者需要用每日注射胰岛素代替治疗。GPR40激动剂可具有恢复或保持 胰岛功能的潜能，因此，GPR40激动剂的益处亦可在于其可延迟或防止II型糖尿病患者中 的胰岛功能的减少及损失。
[0009] 已充分验证，肠降血糖素GLP-I (高血糖素样肽-1)及GIP (葡萄糖依赖型促胰岛 素肽；亦称作胃抑制肽）刺激胰岛素分泌且通过DPP-4在活体内快速灭活。所述肽基激素 由位于小肠上皮中的内分泌细胞分泌。在所述内分泌细胞感觉葡萄糖于消化道内腔中的浓 度增加时，其起肠降血糖素释放的触发剂作用。肠降血糖素经由循环携载至胰脏中的@细 胞且引起P细胞分泌更多胰岛素，预期到因消化食物产生的血液葡萄糖增加。表明GPR40 对肠降血糖素自肠内分泌细胞（包括CCK、GLP-1、GIP、PYY及可能其他细胞）释放的调节 作用的其他研究提出，GPR40调节剂可亦通过（例如）GLP-I及可能GIP对胰岛素释放的协 同效应间接促使增强自胰脏P细胞释放胰岛素，且其他释放肠降血糖素亦可促使GPR40调 节对代谢疾病的整体有益贡献。可通过共给药负责肠降血糖素降解的酶的抑制剂（例如 DPP-4的抑制剂）进一步加强通过升高肠降血糖素的血浆含量而进行的GPR40调节对胰岛 素释放的间接贡献。
[0010] 胰岛素失衡导致例如n型糖尿病（一种严重代谢疾病）等病症。调节胰岛素分 泌中的GPR40功能的调节表明，能够调节GPR40功能的治疗剂可用于治疗例如糖尿病等病 症及与该疾病相关的病症，包括胰岛素抵抗、肥胖症、心血管疾病及血脂异常。
[0011] 发明目的
[0012] 本发明的目的为提供新的化合物（下文称作式（I)化合物），特别是新颖的 2, 3-茚满基氧基二氢苯并呋喃乙酸，其关于G蛋白偶联受体GPR40有活性，尤其是作为G蛋 白偶联受体GPR40的激动剂。
[0013] 本发明的又一目的为提供新颖的化合物，特别是新颖的茚满基氧基二氢苯并呋喃 乙酸，其对G蛋白偶联受体GPR40具有活体外和/或活体内活化效应且具有适宜药理学及 药物代谢动力学性质以将其用作药物。
[0014] 本发明的又一目的为提供有效GPR40激动剂，特别是用于治疗代谢病症，例如糖 尿病、血脂异常和/或肥胖症。
[0015] 本发明的又一目的为提供治疗患者中通过活化G蛋白偶联受体GPR40介导的疾病 或病症的方法。
[0016] 本发明的又一目的为提供包含至少一种本发明化合物的药物组合物。
[0017] 本发明的又一目的为提供至少一种本发明化合物与一或多种其他治疗剂的组合。
[0018] 本领域技术人员通过上文及下文说明及通过实施例可易知本发明的其他目的。
[0019] 本领域已知 GPR40 调节剂，例如 WO 2004041266 (EP 1559422)、WO 2007033002 及 WO 2009157418中公开的化合物。本发明的茚满基氧基二氢苯并呋喃乙酸可提供若干优势， 例如增强功效、高代谢性和/或化学稳定性、高选择性及耐受性、增强的溶解性及形成稳定 盐的可能性。
[0020] 发明概述
[0021] 在第一方面中，本发明涉及式I化合物
[0022]
【权利要求】
1.式I化合物，
其中 R1选自下组：苯基环、四唑基环，及含有1、2或3个彼此独立地选自=N-、-NH-、-O-及-S-的杂原子的5或6元杂芳环； 其中任选第二环稠合至该苯基或杂芳环， 其中该第二环为5或6元部分不饱和或芳香环且可含有1、2或3个彼此独立地选自=N-、-NH-、-〇-及-S-的杂原子，条件是仅至多两个杂原子为0及S且不形成0-0、S-S及S-O 键，且其中在该第二环中，独立于杂原子的存在，1或2个CH2基团可由-C( = 0)-、-S(= 〇)_或-S( = 0) 2-替代，且 其中所述苯基环、四唑基环、杂芳环、稠合的苯基环及稠合的杂芳环经一个基团R3取 代；且 其中所述苯基环、四唑基环、杂芳环、稠合的苯基环及稠合的杂芳环各任选另外经1至 4个独立地选自R4的基团取代；且 其中在该杂芳环和/或该第二环中，若存在一或多个NH基团，则该NH基团中的H原子 由Rn或R3替代； R2 选自由以下组成的组R2-Gl:ρ、α、Βι·、ι、(ν4-烷基、C3_6-环烷基、NC-、H2N-C( = 0)-、Ch-烧基-NRn-C( = 0)HO-C( = 0)Ch-烧基《 ( = 0)Ch-烧基氧基及Ch-烧 基-S( = 0) 2-， 其中所述基团中的任何烷基及环烷基基团或子基团任选经一或多个F原子取代，且其 中若m为2或3,则多个R2可相同或不同； R3选自下组： 烧基、C2_6-烯基、C2_6-块基、C3_6-环烧基-Xp4-烧基-NH-、（Cp4-烧基）2N-、Ci_6-烧 基-〇-、C3_6_ 环烧基-〇_、Ch-烧基-S-、Ch-烧基-S( = 0)-及Ch-烧基-S( = 0) 2， 其中所述基团中的各烷基及环烷基基团及各烷基及环烷基子基团经1至3个独立地选 自R5的基团取代且任选经一或多个F原子取代； 或选自CV4-烷基-C( =0)-、杂环基-C( =0) -、HNRn-C( =0) -、Cp4-烷基-NRn-C(=0)-、C3_6-环烷基-NRn-C( =0)-、杂环基-NRn-C( =0)-、苯基-NRn-C( =0)-、杂芳 基-NRn-C( = 0) 烧基《 ( = 0) -、C3_6-环烧基《 ( = 0)杂环基《 (= 0)-、-NHRn、Ch-烷基_C( = 0)NRn-、C3_6-环烷基_C( = 0)NRn-、杂环基_C( = 0)NRn-、苯 基-C ( = 0) NRn_、杂芳基-C ( = 0) NRn-Xh-烷基-S(= 0) 2NRn-、C3_6_环烷基-S( =0) 2NRn_、 杂环基-S ( = 0) 2NRn-、苯基-S ( = 0) 2NRn-、杂芳基-S ( = 0) 2NRn-、杂环基-0-、苯基-0-、杂 芳基-〇-、C3_6_环烧基-S-、杂环基-S-、苯基-S-、杂芳基-S_、C3_6_环烧基-S( = 〇)-、杂环 基-s(= 〇)-、苯基-s(= 〇)-、杂芳基-s(= 〇)-、c3_6-环烷基-s(= 〇)2-、杂环基-s(= 0)2-、苯基-5( = 0)2-、杂芳基-5( = 0)2-、圆#-5( = 0)2-、(：1_4-烷基-殿^5( = 0)2-、杂环基、苯基及杂芳基， 其中所述基团中的各烷基、环烷基及杂环基基团或子基团任选经1至3个独立地选自R5的基团取代且任选经一或多个F原子取代；且 其中各苯基及杂芳基任选经1至5个独立地选自R6的取代基取代； 其中杂环基选自 环丁基，其中1个CH2基团由-NH-或-O-替代， 饱和或部分不饱和C5_7-环烷基，其中1个CH2基团由-C( = 0)-、-NH-、-0-、-S(= 0)-或-S( = 0)2-替代，和/或1个CH基团由N替代； 饱和或部分不饱和C5_7-环烷基，其中1个CH2基团由-NH-或-0-替代，第二个CH2基 团由-NH-、-C( = 0)-、-S( = 0)-或-S( = 0)2-替代，和/或1个CH基团由N替代；及 饱和或部分不饱和C5_7-环烷基，其中2个CH2基团由-NH-替代或1个CH2基团由-NH-替 代且另一个由-0-替代，且第三个CH2基团由-C( = 0)-、-S( = 0)-或-S( = 0)2-替代，和 /或1个CH基团由N替代； 其中杂芳基选自 四唑基环，及含有1、2或3个彼此独立地选自=N-、-NH-、-0-及-S-的杂原子的5或 6元杂芳环，其中在含有-HC=N-单元的杂芳香族基团中，该基团任选由-NH-C( = 0)-替 代； 其中在具有一或多个NH基团的杂芳基及杂环基环中，该NH基团各由NRn或NR5替代； 条件是R3总体不可为Cp4-烧基-、Cp4-烧基-O-Cp4-烧基、HO-Cp4-烧基、C3_4-稀基、 C3_4-块基、Η#-、Ch-烧基-NH-、（Ch-烧基）2N_、Ch-烧基-〇_、Ch-烧基-S-、Ch-烧 基-S( = 0)-及Ch-烧基-S( = 0) 2_ ; R4 选自下组：F、Cl、Br、I、CN、-OH、CV4-烷基、C3_6-环烷基、HO-CV4-烷基、CV4-烷 基 烧基、_NRnH、Ch-烧基 _NRn_、Ch-烧基-〇_、C3_6_ 环烧基-〇_、Ch-烧基-0-Ch-烧 基-〇-、Ch-烧基-S-、Ch-烧基-S( = 0)-及Ch-烧基-S( = 0) 2_， 其中所述基团中的任何烷基及环烷基基团或子基团任选经一或多个F原子取代；妒选自下组：(：1、&'、1、(：1_4-烷基-、〇队(： 3_6-环烷基-、杂环基-(：(=〇)-、4^(：( = 〇)-、 CV4-烷基-NRn-C( = 0) -、C3_6-环烷基-NRn-C( = 0)-、杂环基-NRn-C( = 0)-、苯基-NRn-C(= 〇) _、杂芳基-NRn-C( = 0) _、HO-C( = 0) _、Ch-烷基-O-C( = 0) _、_NHRn、CV4-烷基-NRn_、 CV4-烷基 _C( = 0)NRn-、C3_6-环烷基 _C( = 0)NRn-、杂环基 _C( = 0)NRn-、苯基 _C( = 0) NRn_、杂芳基-C( = 0)NRn_、Ch-烷基-S( = 0) 2NRn_、C3_6_ 环烷基-S( = 0) 2NRn_、杂环 基-S( = 0) 2NRn_、苯基-S( = 0) 2NRn_、杂芳基-S( = 0) 2NRn_、-OH、CV4-烷基-0_、Ch-烷 基-O-CV4-烧基-0-、C3_6-环烧基-〇-、杂环基-〇-、苯基-〇-、杂芳基 -0-、Cp4-烧基-S-、 Cpe-环烧基_S-、杂环基-S-、苯基-S-、杂芳基-S-Xn-烧基-S( = 0)-、C3_6-环烧基-S(= 0)_、杂环基_s( = 0)-、苯基-S( = 0)-、杂芳基-S( = 0) -、Ch-烧基-S( = 0) 2_、C3_6_ 环 烷基-s( = 〇)2-、杂环基-s( = 〇)2-、苯基-s( = 〇)2-、杂芳基-s( =o)2-、h2n-s( = 〇)2-、 CV4-烷基-NRn-S( = 0)2_、杂环基、苯基及杂芳基， 其中所述基团中的任何烷基、环烷基及杂环基基团或子基团任选经一或多个F原子取 代且任选经1或2个独立地选自H3C-、HO-、H3C-O-及-CN的基团取代； 其中杂环基选自 环丁基，其中1个CH2基团由-NRn-或-O-替代， 饱和或部分不饱和C5_7-环烷基，其中1个CH2基团由-C( = 0)-、-NRn-、-0-、-S(= 0)-或-S( = 0)2-替代，和/或1个CH基团由N替代； 饱和或部分不饱和C5_7-环烷基，其中1个CH2基团由-NRn-或-0-替代，第二个CH2基 团由-NRn-、-C( = 0)-、-S( = 0)-或-S( = 0)2-替代，和/或1个CH基团由N替代；及 饱和或部分不饱和C5_7-环烷基，其中2个CH2基团由-NRn-替代或1个CH2基团 由-NRn-替代且另一个由-0-替代，且第三个CH2基团由-C( = 0)-、-S( = 0)-或-S(= 〇)2_替代，和/或1个CH基团由N替代； 且其中杂芳基选自 四唑基环，及含有1、2或3个彼此独立地选自=N-、-NH-、-0-及-S-的杂原子的5或 6元杂芳环，其中在含有-HC=N-单元的杂芳香族基团中，该基团任选由-NRn-C( = 0)-替 代，且其中在具有一或多个NH基团的杂芳环中，该NH基团各由NRn替代，且 各杂芳基任选经1至3个独立地选自F、Cl、-CH3、-CN及-O-CH3的取代基取代； R6 选自下组：F、Cl、Br、I、CN、Ch-烷基、C3_6-环烷基-、HO-Ch-烷基-、CV4-烷 基 烧基-、RnHN_、Ch-烧基-〇-、-S( = 0) -Ch-烧基及S( = 〇) 2-(^_4-烧基， 其中所述基团中的任何烷基及环烷基基团或子基团任选经一或多个F原子取代；且Rn彼此独立地选自下组：H、CV4-烷基、Cp4-烷基-C( = 0) -、Cp4-烷基-NH-C( = 0)-、 CV4-烧基-N(Ch-烧基）-C( = 0) _、Ch-烧基-0-C( = 0)-及Ch-烧基-S( = 0) 2_ ;及 m为 0、1、2 或 3 ; 其中在上文所述的任何定义中且若无另外指明，则任何烷基基团或子基团可为直链或 支链， 或其盐。
2. 如权利要求1的化合物，其具有式I.I的子结构
其中R1如权利要求1中所定义， 或其盐。
3. 如权利要求2的化合物，其中 R1选自下组：苯基环、含有2或3个彼此独立地选自=N-、-NH-、-0-及-S-的杂原子 的5元杂芳环及含有1或2个=N-原子的6元杂芳环； 其中在该5元杂芳环中，一或多个NH基团中的H原子由Rn或R3替代，且 其中所述苯基环、四唑环及杂芳环各经一个基团R3取代且任选另外经1或2个独立地 选自R4的取代基取代； 其中RN、R3及R4如权利要求1中所定义， 或其盐。
4. 如权利要求2的化合物，其中 R1为
其经一个基团R3取代且任选另外经1或2个独立地选自R4的基团取代； 其中R3及R4如权利要求1中所定义， 或其盐。
5. 如权利要求2的化合物，其具有式I. 1的子结构
其中R3如权利要求1中所定义， 或其盐。
6. 如权利要求2至5的化合物，其中 R3选自下组：CV4-烧基、Cp4-烧基-〇-及C3_6_环烧基-〇-， 其中所述基团中的各烷基及环烷基基团及各烷基及环烷基子基团经1至3个独立地选 自R5的基团取代且任选经1至3个F原子取代； 或选自 C3-烷基-S( = 0) 2_，其经1个HO-或H3C-O-基团取代；及 杂环基-C( = 0) -、H2N-C( = 0) -、HO- (H3C) 2C-CH2-NH-C( = 0) -、C1J-烷基-NRn-C(= 〇)_、Ch-烷基 _C( = 0)NRn-、C3_6_ 环烷基 _C( = 0)NRn-、杂环基 _C( = 0)NRn-、CV4-烷 基-S( = 0)2NRn-、杂环基-0-、苯基-0-、杂芳基-0-、杂环基-S( = 0)2_、杂环基、苯基及杂 芳基， 其中所述基团中的各烷基、环烷基及杂环基基团或子基团任选经1或2个独立地选自R5的基团取代且任选经一或多个F原子取代；且 其中各苯基及杂芳基任选经1至3个独立地选自R6的取代基取代； 其中杂环基选自 环丁基，其中1个CH2基团由-NH-或-0-替代， 饱和或单不饱和C5_7-环烷基，其中1个CH2基团由-C( = 0)-、-NH-、-0-或-S(= 〇)2-替代，和/或1个CH基团由N替代； 饱和或单不饱和C5_6-环烷基，其中1个CH2基团由-NH-或-0-替代，第二个CH2基团 由-C( = 0)-或-S( = 0)2-替代，和/或1个CH基团由N替代；且 其中杂芳基选自 四唑基、含有1、2或3个彼此独立地选自=N-、-NH-、0及S的杂原子的5元杂芳环及 含有1或2个=N-原子的6元杂芳环，其中-HC=N-单元任选由-NH-C( = 0)-替代； 且其中在具有一或多个NH基团的杂芳基及杂环基环中，该NH基团各由NRn或NR5替 代； 条件是R3总体不可为Cp4-烧基-、Cp4-烧基-O-Cp4-烧基、HO-Cp4-烧基及Cp4-烧 基; 或其盐。
7. 如权利要求2至5的化合物，其中 R3选自下组：CV4-烧基、Cp4-烧基-〇-及C3_6_环烧基-〇-， 其中所述基团中的各烷基及环烷基基团及各烷基及环烷基子基团经1个选自R5的基 团取代且任选经1或2个H3C-基团取代； 或选自 C3-烷基-S( = 0) 2_，其经1个HO-或H3C-O-基团取代；及 杂环基-C( = 0) -、H2N-C( = 0) -、HO- (H3C) 2C-CH2-NH-C( = 0) -、H3C-NRn-C( = 0)-、杂 环基-〇-、杂环基、苯基及杂芳基， 其中所述基团中的各杂环基基团或子基团任选经1或2个独立地选自R5的基团取代 且任选经一或多个F原子取代；且 其中各苯基及杂芳基任选经1或2个独立地选自R6的取代基取代； 其中杂环基选自 环丁基，其中1个CH2基团由-NH-或-0-替代； 饱和或单不饱和C5_7-环烷基，其中1个CH2基团由-C( = 0)-、-NH-、-0-或-S(= 〇)2-替代，和/或1个CH基团由N替代； 饱和或单不饱和C5_6-环烷基，其中1个CH2基团由-NH-或-0-替代，第二个CH2基团 由-NH-、-C( = 0)-或-S( = 0)2-替代，和/或1个CH基团由N替代；且 其中杂芳基选自 四唑基、含有1至3个彼此独立地选自=N-、-NH-、-0-及-S-的杂原子的5元杂芳环 及含有1或2个=N-原子的6元杂芳环，其中-HC=N-单元任选由-NH-C( = 0)-替代； 其中在具有一或多个NH基团的杂芳基及杂环基环中，该NH基团各由NRn或NR5替代； 条件是R3总体不可为Cp4-烧基-、Cp4-烧基-O-Cp4-烧基、HO-Cp4-烧基及Cp4-烧 基; 或其盐。
8. 如权利要求2至5的化合物，其中 R3选自下组： C4-烷基，其经1个HO-及H3C-基团取代； C2_3_ 烷基，其经 1 个选自H3C-C( = 0) -NH-、H3C-S( = 0) 2-NH-及H3C-S( = 0) 2_ 的基团 取代； (H3C) 3C-CH2-〇-； 环丙基-CH2-O-,其经1个HO-基团取代； Cu-烧基_〇_，其任选经1或2个H3C-基团取代，但必需经1个选自以下的基团取 代：NC-、H2N-C( = 0)-、H3CNH-C( = 0)-、（H3C)2N-C( = 0)-、（H3C)2N-'H3C-C( = 0)-NH-、 (H3C)3C-〇-C( = 0)-NH-、H3c-S( = 0)2-NH-、HO-、CV2-烷基-o-、H3c-S( = 0)-、H3c-S(= 〇)2_、杂环基及杂芳基； 其中各杂环基基团及子基团选自下组：氮杂环丁基、氧杂环丁基、2-氧代吡咯烷基、四 氢呋喃基、环丁砜基、1，1-二氧代-异噻唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基及1，1-二 氧代-四氢噻喃基，其各任选经1个选自H3C-及HO-的基团取代，且其中若存在NH基团， 则该NH基团任选由Q_3-烷基-S( = 0)2-N替代；且 其中杂芳基选自下组：咪唑基、吡唑基、喝唑基、吡啶基及2-氧代吡啶基，其中若存在NH基团，则该NH基团任选由N-CH3替代且各杂芳基任选经1个H3C-或H3C-O-基团取代； C4_5_环烷基-〇-，其经1个选自_N(CH3)S( = 0)2〇13及-0!1的基团取代，且任选另外经 1个H3C-基团取代； 氣杂环丁基氧基、批略烧基氧基、2_氧代批略烧基氧基、脈陡基氧基及1，1- _氧 代-[1，2]噻嗪烷基氧基，在上述各基团中，该NH基团任选由N-CH3或N-S( = 0) 2-CH3替代； 四氢呋喃基氧基、四氢吡喃基氧基及1，1-二氧代-四氢噻喃基氧基； H2N-C( = 0)-、H3C-NH-C( = 0)-、HO-(H3C)2C-CH2-NH-C( = 0)-、（H3C)2N-C( = 0)-、吗 啉-4-基-C( = 0)-、四氢呋喃基、3, 6-二氢吡喃基、1-甲磺酰基-1，2, 3, 6-四氢吡啶基、吗 啉-4-基、[1，4]氧氮杂环庚-4-基、6-氧代-3, 6-二氢-吡喃-4-基； C3-烷基-S( = 0) 2_，其经1个HO-或H3C-O-基团取代； 及 苯基、呋喃基、咪唑基、批唑基、嘴唑基、噻唑基、三唑基、喝二唑基、四唑基、批啶基、 嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、2-氧代吡啶基、2-氧代嘧啶基、4-氧代嘧啶基及3-氧代哒嗪基， 其中若存在NH基团，则该NH基团任选由N-CH3、N-CH2-C(CH3) 2-0H或N-C(CH3) 2-CH2-〇H替 代，且其任选经1个H3C-基团取代且任选经1个选自以下的基团取代：-CH3、-CH2-CH3、环丙 基、-C(CH3) 2-0H及-O-CH3 ; 或其盐。
9. 一种如权利要求1至8中一项或多项的化合物的药学上可接受的盐。
10. -种药物组合物，其包含一或多种如权利要求1至8中一项或多项的化合物或一或 多种其药学上可接受的盐，以及任选的一或多种惰性载体和/或稀释剂。
11. 在有需要的患者中治疗可受GPR40功能调节影响的疾病或病症的方法，特别是预 防和/或治疗代谢疾病，例如糖尿病，更具体为II型糖尿病，及与该疾病相关的病症，包括 胰岛素抵抗、肥胖症、心血管疾病及血脂异常的方法，其特征在于将如权利要求1至8中一 项或多项的化合物或其药学上可接受的盐给药于所述患者。
12. 如权利要求1至8中一项或多项的化合物或其药学上可接受的盐，其用作药物。
13. 如权利要求1至8中一项或多项的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗可 受GPR40功能调节影响的疾病或病症，特别是用于预防和/或治疗代谢疾病，例如糖尿病， 更具体为II型糖尿病，及与该疾病相关的病症，包括胰岛素抵抗、肥胖症、心血管疾病及血 脂异常。
14. 一种药物组合物，其包含一或多种如权利要求1至8中一项或多项的化合物或一或 多种其药学上可接受的盐及一或多种其他治疗剂，以及任选的一或多种惰性载体和/或稀 释剂。
15.如权利要求14的药物组合物，其中所述其他治疗剂选自下组：抗糖尿病剂、用于治 疗超重和/或肥胖症的药物，及用于治疗高血压、心脏衰竭和/或动脉粥样硬化的药物。
【文档编号】C07D409/12GK104321319SQ201380026597
【公开日】2015年1月28日 申请日期:2013年3月25日 优先权日:2012年3月26日
【发明者】M·埃克哈特, S·弗拉蒂尼, D·汉普瑞克, F·希梅尔斯巴克, E·兰格克普弗, I·林加德, S·彼得斯, H·瓦格纳 申请人:勃林格殷格翰国际有限公司