用于治疗干眼和其他粘膜疾病的具有钠通道阻断活性的树状聚体样氨基酰胺的制作方法
【专利摘要】本发明提供了式II所示的钠通道阻断剂，其中结构变量在本文中限定。本发明还包括使用本发明之钠通道阻断剂的多种组合物、组合和治疗方法。本发明的一个目的是提供与已知化合物相比更强效和/或从粘膜表面(例如，眼表面)吸收得更慢和/或更不可逆的化合物。特别地，本发明的一个目的是提供依赖于再水化粘膜表面的治疗方法。
【专利说明】用于治疗干眼和其他粘膜疾病的具有钠通道阻断活性的树 状聚体样氨基酰胺
[0001] 继续申请信息
[0002] 本申请要求于2012年5月29日提交的临时申请序列号61/652,481之申请日的 权益，其通过引用整体并入本文。
[0003] 发明背景
【技术领域】
[0004] 本发明涉及钠通道阻断剂。本发明还包括使用本发明的这些钠通道阻断剂及其可 用作钠通道阻断剂的可药用盐形式、包含它们的组合物进行治疗的多种方法以及它们的用 途和制备它们的方法，治疗方法包括但不限于治疗干眼、舍格伦病（Sjogren's disease)相 关的干眼、促进眼水化、促进角膜水化和治疗其他粘膜病。本发明涉及用于治疗干眼的新化 合物，特别地包括（2R，2' R)_N，Ν' -(3, 3' _(2_ (4-(4-(3-(3, 5-二氨基 _6_ 氯批嗪 _2_ 撰 基）胍基）丁基）苯氧基）乙基氮烷二基）双（丙烷-3，1-二基））双（2-氨基-6-胍基 己酰胺）及其可用作钠通道阻断剂的可药用盐形式、包含它们的组合物以及它们的用途和 制备它们的方法，治疗方法包括但不限于治疗干眼、舍格伦病相关的干眼、促进眼水化、促 进角膜水化和治疗其他粘膜病。
【背景技术】
[0005] 在环境和身体之间的交界面的粘膜上皮细胞已经进化出了多种"先天防御"，即 保护机制。这些先天防御的主要功能是清理这些表面的微生物、颗粒和其他外来物质。这 个过程需要液体层的存在来促使这些微生物、颗粒和其他外来物质从身体离开，以避免微 生物定殖和/或组织损伤。通常，粘膜表面上液体层的量反映了上皮细胞液体分泌和上 皮液体吸收之间的平衡，所述上皮液体分泌通常反映了与水（和阳离子反离子（cation counter-ion))偶联的阴离子（Cr和/或HC(V)分泌，所述上皮液体吸收通常反映与水和 反阴离子（Cl_和/或HC(V)偶联的Na +吸收。粘膜表面的许多疾病是由这些粘膜表面上 保护性液体太少引起的，而粘膜表面上保护性液体太少是由分泌（太少）与吸收（相对太 多）之间的失衡造成的。表征多种粘膜功能障碍的关键盐运输过程存在于粘膜表面的上皮 层中。
[0006] 慢性干眼病也称为干燥性角膜结膜炎，是最频繁诊断的眼病之一，其仅在美国就 影响了超过500万人。干眼以眼睛上的含水泪液不足为特征，导致眼睛表面上的疼痛刺激 和炎症以及视力下降，并且是由泪腺分泌液体障碍加上结膜表面上持续的Na +依赖性液体 吸收所导致。干眼是多因素疾病，由泪膜不足的常见病因造成，导致眼表面损伤和眼不适症 状。
[0007] 目前少量可用的治疗方法（其包括免疫抑制剂和非处方的泪液替代品）对于许多 使用者没有足够的有效性或仅提供暂时减轻干眼症状。非处方（OTC)的泪液替代品或人造 泪液主导了干眼市场，估计为?80%的干眼患者所使用。人造泪液通过向眼表面添加液体 提供了对眼灼烧和刺激感觉的即刻症状缓减。但是，由于液滴被从眼表面迅速清除，人造泪 液的益处是短暂的，至多提供姑息性缓减，并且需要整天频繁施用。
[0008] 虽然患有干眼的个体可能未表现出明显的眼睛炎症，例如发红发炎的眼睛，但是 慢性眼炎症现在被公认为是保持慢性干眼周期的主要因素。用于治疗慢性干眼的一种经批 准的处方药是Restasis? (〇. 05%环孢菌素 A乳剂，Allergan)，Restasis?,上市以提高 "推测其泪液的产生被干燥性角膜结膜炎相关的眼炎症所抑制之患者"的泪液产量。在患有 干眼之对象的6个月的3期临床试验中，在经治疗个体中，Restasis在统计学上使泪液量 (通过Schirmer湿润评估）提高15%，相比之下载剂为5%。尽管对于Restasis的机制 未完全理解，但是推测对慢性眼睛炎症的抑制可随着时间恢复角膜敏感度并改善反射性流 泪。但是，Restasis具有低响应速率（完全治疗益处有3个月的延迟）和副作用（例如施 用时灼痛）。
[0009] 因此，开发新水化剂来治疗干眼对治疗环境（therapeutic milieu)具有极大益 处。眼表面的泪膜体积代表了泪液产生与通过排出、蒸发或上皮吸收的液体损失之间的平 衡。与其他上皮组织类似，结膜和角膜的上皮组织能够通过主动的盐和水运输来调节粘膜 表面的水化状态。
[0010] 一种补充粘膜表面上保护性液体层的途径是通过阻断Na+通道和液体吸收来"重 新平衡"所述系统。介导Na +和液体吸收之限速步骤的上皮蛋白是上皮Na+通道（ENaC)，并且 其为包括眼在内的多种组织中钠（和水）吸收的关键调节物。ENaC在啮齿动物、大型哺乳动 物和人的角膜和角膜上皮之顶端表面上表达，其充当钠（和水）吸收的关键通道（Krueger B, Schlotzer-_Schrehardt U, Haerteis S, Zenkel M, Chankiewitz VE, Amann KU, Kruse FE, Korbmacher C. Four subunits ( α β y δ )〇f the epithelial sodium channel (ENaC) are expressed in the human eye in various locations. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2012 ;53 (2) :596-604)。
[0011] 在一系列体内生物电研究中，Levin 等（Levin MH，Kim JK，Hu J，Verkman AS.Potential difference measurements of ocular surface Na+absorption analyzed using an electrokinetic model. Invest Opthalmol Vis Sci. 2006 ；47 (I) :306-16)石角 认了 ENaC介导的钠运输是眼表面电位差的主要贡献者。另外，在大鼠 （Yu D，Thelin WR， Rogers TD,Stutts MJ,Randell SH, Grubb BR, Boucher RC. Regionaldifferences in rat conjunctival ion transport activities. Am J Physiol Cell Physiol. 2012 ；303(7)： C767-80)和兔（Hara S, Hazama A, Miyake M, Kojima T, Sasaki Y, Shimazaki J, Dogru M and Tsubota K. The Effect of Topical Amiloride Eye Drops on Tear Quantity in Rabbits.Molecular Vision2010;16 :2279-2285)中，局部添加 ENaC 阻断剂阿米洛利 (amiloride)产生了大约双倍的泪液量，泪液量在施用后保持升高> 60分钟。
[0012] 综合考虑，这些数据提供了重要的概念验证：抑制ENaC将提高泪液量。预计抑制 眼睛中的ENaC将保持泪腺分泌并维持眼表面上的水化。由于ENaC位于上皮组织的顶端表 面（即粘膜表面-环境交界面）上，所以为了抑制ENaC介导的Na +和液体吸收，必须将阿 米洛利类（其从ENaC的胞外结构域阻断）的ENaC阻断剂递送至粘膜表面，并且重要的是 保持在该部位以实现治疗效用。本发明描述了以粘膜表面上液体太少为特征的疾病以及治 疗这些疾病所需的设计成表现出提高的效力、降低的粘膜吸收、以及从ENaC缓慢解离（"解 脱"或分离）的"局部用"钠通道阻断剂。
[0013] 已经报道ENaC阻断剂用于通过提高粘膜水化改善的多种疾病。特别地，已经报 道了 ENaC阻断剂用于治疗呼吸疾病，例如慢性支气管炎（CB)、囊性纤维化（CF)和C0PD， 所述疾病反映为机体不能正常地从肺部清除粘液，最终导致慢性气道感染。参见Evidence for airway surface dehydration as the initiating event in CF airway disease, R. C. Boucher，Journal of Internal Medicine，第 261 卷，第 I 期，2007 年 I 月，第 5-16 页；和Cystic fibrosis :a disease of vulnerability to airway surface dehydration, R. C. Boucher，Trends in Molecular Medicine，第 13 卷，第 6 期，2007 年 6 月，第 231-240 页。
[0014] 数据表明慢性支气管炎和囊性纤维化二者的初始问题都是无法清理气道表面的 粘液。无法清理粘液反映了作为气道表面上的气道表面液体（ASL)的粘液的量失衡。这种 失衡造成ASL相对减少，这导致粘液浓缩、纤周液体（periciliary liquid, PCL)的润滑活 性降低、粘液黏附于气道表面以及无法通过纤毛作用将粘液清除到口腔。粘液清除的降低 导致黏附于气道表面的粘液的长期细菌定殖。细菌的长期滞留、在长期的基础上局部抗微 生物物质无法杀死陷入粘液的细菌、以及随后对于这种类型的表面感染的慢性炎性应答显 示为慢性支气管炎和囊性纤维化。
[0015] 慢性阻塞性肺病以气道表面脱水和粘液分泌物在肺中滞留为特征。此类疾病 的实例包括囊性纤维化、慢性支气管炎、以及原发性或继发性纤毛运动障碍（Ciliary dyskinesia)。此类疾病影响约1500万美国患者，并且是第六大致死原因。其他以滞留的 粘液分泌物之积累为特征的气道或肺疾病包括窦炎（与上呼吸道感染（upper respiratory infection)相关的鼻窦（paranasal sinuse)的炎症）和肺炎。
[0016] 慢性支气管炎（chronic bronchitis, CB)(包括最常见的致死的遗传形式慢性支 气管炎）、囊性纤维化（cystic fibrosis, CF)是反映身体无法正常地从肺清除粘液的疾病， 其最终产生慢性气道感染。在正常肺中，针对慢性肺内气道感染（慢性支气管炎）的主要 防御通过不断从支气管气道表面清除粘液来介导。在健康上该功能有效地从肺除去潜在的 有害毒素和病原体。最近的数据表明，CB和CF二者的初始问题（即，基本缺陷）都是无法 从气道表面清除粘液。无法清除粘液反映了气道表面上液体与黏蛋白的量之间的失衡。该 "气道表面液体"(airway surface liquid，ASL)主要由盐和水以类似血楽的比例组成（即， 等张）。黏蛋白大分子组织形成界限清楚的"粘液层"，其通常捕获吸入的细菌并通过打入 被称为"纤毛周围液体"（periciliary liquid，PCL)的水性低黏度溶液的纤毛运动从肺中 运出。在疾病状态下，气道表面作为ASL的粘液的量失衡。这导致ASL的相对减少，导致粘 液浓缩、PCL的润滑活性降低、以及无法通过纤毛活动将粘液清除到口腔。来自肺的粘液之 机械清除的降低导致黏附于气道表面的粘液的长期细菌定殖。细菌的长期滞留、在长期的 基础上局部抗微生物物质无法杀死陷入粘液的细菌、以及随后身体对于这种类型之表面感 染的慢性炎性应答导致了 CB和CF的综合征。
[0017] 当前，美国受影响的人群为，12, 000, 000具有获得性（主要来自于香烟烟雾暴露） 形式慢性支气管炎的患者和约30, 000具有遗传形式（囊性纤维化）的患者。欧洲存在大 约相等的这两种人群的数目。在亚洲，CF较少，但是CB的发病率高，并且像世界其他地区 一样正在升高。
[0018] 对于在导致这些疾病的基础缺陷水平上特异性治疗CB和CF的产品，目前有巨大 的未满足的医疗需要。目前对于慢性支气管炎和囊性纤维化的治疗集中于治疗这些疾病的 症状和/或晚期影响。因此，对于慢性支气管炎，β_激动剂、吸入式类固醇、抗胆碱能剂、 以及口服茶碱和磷酸二酯酶抑制剂均在研发中。但是，这些药物中没有一个有效地治疗无 法从肺清除粘液的根本问题。类似地，在囊性纤维化中，使用相同范围的药理学剂。这些策 略已经由设计成通过无法尝试杀伤生长在黏附的粘液块中的细菌的中性粒细胞从CF肺中 清除已经沉积在肺中的DNA( "Pulmozyme";Genentech)以及通过使用设计成提高肺自身的 杀伤机制的吸入性抗生素（"Τ0ΒΙ"）来摆脱黏附粘液细菌斑块的较新策略进行了补充。身 体的一般原则是如果初始的损伤未治疗，在这种情况下粘液保留/阻碍，细菌感染就成为 长期的并提高了抗菌剂治疗的治疗难度。因此，CB和CF肺病二者主要的未满足的治疗需 要是使气道粘液再水化（即，恢复/扩大ASL的体积）和促进其（含细菌）从肺清除的有 效方法。
[0019] R. C. Boucher 在 U. S. 6, 264, 975 中描述了使用批嗪醜狐（pyrazinoylguanidine) 钠通道阻断剂使粘膜表面水化。以公知的利尿剂阿米洛利、苯扎米尔（benzamil)和非那米 尔（phenamil)为代表的这些化合物是有效的。但是，这些化合物具有很大的缺点，（1)相 对弱效，这一点是重要的，这是因为可以通过肺吸入的药物的重量有限；（2)迅速吸收，其 限制了药物在粘膜表面上的半衰期；以及（3)从ENaC自由解离。体现在这些公知的利尿剂 中的这些缺点的总和产生对具有使粘膜表面水化的治疗益处而言在粘膜表面具有不足的 效力和/或有效半衰期的化合物。
[0020] R.C. Boucher在美国专利No. 6, 926, 911中建议使用相对弱效的钠通道阻断剂 (例如阿米洛利）与渗压剂（osmolyte)用于治疗气道疾病。这种组合不具有超过任一种 单独治疗的实际优势，并且在临床上没有用处，（参见Donaldson等，N Eng J Med.，2006 ; 353:241-250)。阿米洛利被发现阻断气道的透水性并消除同时使用高张盐水（hypertonic saline)和阿米洛利的潜在益处。
[0021] Anderson的美国专利No. 5, 817, 028描述了通过吸入甘露醇来在对象中刺激气道 变窄（用于评价对哮喘的易感性）和/或诱导痰的方法。建议可以使用同一技术来诱导痰 和促进粘膜纤毛清除。建议的物质包括氯化钠、氯化钾、甘露醇和右旋糖。
[0022] 明显地，需要在恢复从CB/CF患者的肺部清除粘液上更有效的药物。这些新治疗 的价值将反映在CF和CB二者之人群的生活质量和生命持续时间的改善上。
[0023] 身体内和身体上的其他粘膜表面在其表面上的保护性表面液体的正常生理学上 显示出细微的差异，但是疾病的病理生理学反映了共同主题，即保护性表面液体太少。例 如，在口干燥症（干口）中，口腔缺少液体是因为腮腺、舌下腺和颌下腺无法分泌液体，而持 续的Na +(ENaC)运输介导从口腔吸收液体。
[0024] 在鼻窦炎中，与CB-样，具有黏蛋白分泌和相对ASL消耗之间的失衡。最后，在 胃肠道中，在近端的小肠中无法分泌Cr(和液体），在末端回肠中Na+(和液体）的吸收提 高，导致远端肠梗阻综合征（远端肠梗阻综合征，DI0S)。在老年患者中，在降结肠中过量的 Na+(和体积）吸收产生便秘和憩室炎。
[0025] 公开的文献包括帕瑞科技公司（Parion Sciences Inc.)针对批嗪酰胍类似 物作为钠通道阻断剂的若干专利申请和授权专利。这些出版物的实例包括PCT公开 No. W02007146867、W02003/070182、W02003/070184、W02004/073629、W02005/025496、 W02005/016879, W02005/018644, W02006/022935, W02006/023573, W02006/023617, W02007/018640, W02007146870, W02007/146869, W02008030217, W02008/031028, W02008/031048、W02013/003386、W02013/003444,以及美国专利 No. 6858614、6858615、 6903105、6, 995, 160、7, 026, 325、7, 030, 117、7064129、7186833、7189719、7192958、 7192959、7192960、7241766、7247636、7247637、7317013、7332496、7368447、7368450、 7368451、7375102、7, 375, 107、7388013、7399766、7410968、7807834、7, 820, 678、 7842697、7868010、7, 956, 059、7, 981，898、8, 008, 494、8, 022, 210、8, 058, 278、8, 124, 607、 8, 143, 256、8, 163, 758、8, 198, 286、8, 211，895、8, 198, 286、8, 227, 474 和 8, 324, 218。
[0026] 依然需要在粘膜组织特别是眼组织上具有增强的效力和有效性的新的钠通道阻 断化合物。依然还需要提供治疗作用但是使接受者中高钾血症之发生或发展尽可能小或使 其消除的新的钠通道阻断化合物。
【发明内容】
[0027] 本发明的一个目的是提供与已知化合物相比更强效和/或从粘膜表面（例如，眼 表面）吸收得更慢和/或更不可逆的化合物。
[0028] 本发明的另一个方面提供与化合物如阿米洛利、苯扎米尔和非那米尔相比更强效 和/或吸收得更慢和/或表现为更不可逆的化合物。因此，与已知化合物相比，所述化合物 将在粘膜表面上提供延长的药效学半衰期。
[0029] 本发明的另一个目的是提供这样的化合物，其：（1)与已知化合物相比从粘膜表 面（尤其是眼表面）吸收得更慢，并且（2)施用到粘膜表面后，在从这些表面吸收时，主要 是非肾排泄，以便尽可能降低高钾血症的机会。
[0030] 本发明的另一个目的是提供这样的化合物，其：（1)与已知化合物相比从粘膜表 面（尤其是眼表面）吸收得更慢，并且（2)在体内转变成其代谢衍生物（所述代谢产物与 施用的母体化合物相比阻断钠通道的效力降低）以便尽可能降低高钾血症的可能性。
[0031] 本发明的另一个方面提供与化合物如阿米洛利、苯扎米尔和非那米尔相比更强效 和/或吸收得更慢和/或表现为更不可逆的化合物。与前述化合物相比，此类化合物将在 粘膜表面上提供延长的药物动力学半衰期。
[0032] 本发明的另一个目的是提供代谢稳定的化合物。因此，与前述化合物相比，此类化 合物将在粘膜表面上提供延长的药物动力学半衰期。
[0033] 本发明的另一个目的是提供利用上述化合物之药理性质的治疗方法。
[0034] 特别地，本发明的一个目的是提供依赖于粘膜表面之再水化的治疗方法。
[0035] 特别地，本发明的一个目的是提供治疗干眼及相关眼病的方法。
[0036] 本发明的目的可以用式⑴化合物所示的一类吡嗪酰胍来实现，并且包 括其外消旋体、对映体、非对映体、互变异构体、多晶型物（polymorph)、假多晶型物 (pseudopolymorph)和可药用盐，
[0037]
【权利要求】
1.式（I)所示的化合物及其外消旋体、对映体、非对映体、互变异构体、多晶型物、假多 晶型物和可药用盐：
其中： X是氢、卤素、三氟甲基、低级烷基、未取代的或经取代的苯基、低级烷基-硫基、苯 基-低级烷基-硫基、低级烷基-磺酰基或苯基-低级烷基-磺酰基； Y是氧、轻基、疏基、低级烧氧基、低级烧基-硫基、齒素、低级烧基、未取代的或经取代 的单核芳基或-N (R2)2; R1是氢!或低级烧基； 每个 R2 独立地为-R7、-(CH2)ni-OR8'-(CH 2)111-NR7R1'-(CH2) n(CHORs) (CH0R8)n-CH20R8、-(CH2CH2O) ni-R' -(CH2CH2O)ni-CH2CH2NR 7R1' -(CH2) n-C( = 0) NR7R1' -(CH2)n-(Z)g-R7、- (CH2) ^-NRici-CH2 (CHOR8) (CHOR8) n-CH20R8、- (CH2) n-C02R7 或
R3和R4各自独立地为氢、低级烷基、羟基-低级烷基、苯基、（苯基）-低级烷基、（卤 代苯基）-低级烧基、（（低级烧基）苯基）-低级烧基、（（低级烧氧基）苯基）-低级烧基、 (萘基）_低级烷基或（吡啶基）_低级烷基或者式A或式B所示的基团，前提是R3和R4至 少之一是用式A或式B表示的基团； 式 A : - (C (Rl) 2) 0-x- (C (Rl) 2) pA1 式 B :-(C(Rl)2) Q-X-(C(Rl)2)pA2 A1是被至少一个R5取代并且其余取代基是R6的C6-C 15元芳族碳环； A2是被至少一个R5取代并且其余取代基是R6的6至15元芳族杂环，其中所述芳族杂 环包含选自〇、N和S的1至4个杂原子； 每个 Rl 独立地为-R7、_(CH2)n-〇R8、-0-(CH上-OR 8、-(CH2)n-NR7R'-O-(CH2)m-NR7R10, -(CH2)n(CHORs) (CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m(CHORs) (CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2CH2O) m-R8、-O-(CH2CH2O)厂妒、-(CH2CH 2O)ni-CH2CH2NR7R 1?、-O-(CH2CH2O)ni-CH2CH 2NR7R1?、-(CH2)n-C( = 0) NR7R10'-O-(CH2) m-C( = 0) NR7R10'-(CH2)n-(Z)g-R 7、-O-(CH2)m-(Z)g-R7'-(CH 2)n-NR10-CH2(CHOR8) (CHOR8)n-CH2OR' -O-(CH2)ni-NR10-CH2(CHC)R 8) (CHOR8)n-CH2OR8' -(CH2)n_C02R7、-〇-(CH2)m_C0 2R7、_0S03H、-〇-匍糖昔酸、-〇-匍萄糖、
每个〇独立地为0至10的整数； 每个P独立地为O至10的整数； 前提是每条连续链中O和P的总和为1至10 ; 每个 X 独立地为 0、NR1。、C ( = 0)、CHOH、C ( = N-Rltl)、CHNR7R'或单键； 每个 R5 独立地为-Link-(CH2)ni-CAP' -Link-(CH2)n(CHORs) (CH0R8)n-CAP, -Link-(CH2CH2O)m-CH2-CAP, -Link-(CH2CH2O)m-CH2CH 2-CAP, -Link-(CH2)m-(Z)g-CAP, -Link-(CH2)n(Z)g-(CH2) m-CAP, -Link-(CH2)n-NR13-CH2(CHOR s) (CHOR8)n-CAP, -Link- (CH2) n- (CHOR8) mCH2-NR13- (Z) g-CAP, -Link- (CH2) nNR13- (CH2) m (CHOR8)nCH2NR13-(Z) g-CAP、-Link-(CH2)ni-(Z)g-(CH 2)ni-CAP' -Link-NH-C ( = 0)-NH-(CH2)m-CAP、-Link-(CH2) m-C( = 0) NR13-(CH2)m-CAP' -Link-(CH2)n-(Z)g-(CH2) m-(Z)g-CAP 或-Link-Zg- (CH2) m_Het_ (CH2) m_CAP ; 每个 R6 独立地为 R5、-R7、-OR11、-N(R7UCH 2)ni-OR^-O-(CH2)ni-OUCH2)n-NR7R10, -O-(CH2)m-NR7R10, -(CH2)n(CHORs) (CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m(CHORs) (CHOR8)n-CH20R8、-(CH2CH2O) ,R8、-O-(CH2CH2O) ,R8、-(CH2CH2O) ,CH2CH2NR7R1?、-O-(CH 2CH2O) ^CH2CH2NR7Rici' - (CH2) n-C ( = 0) NR7R1' -0- (CH上-C ( = 0) NR7R1' - (CH2) n- (Z) g-R7、-0- (CH2)m-(Z)g-R7, -(CH2)n-NR10-CH2(CHOR s) (CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR s) (CHOR8)n-CH20R8、-(CH2)n-CO 2R' -O-(CH2)m-CO2R' -0S03H、-0-葡糖苷酸、-0-葡萄糖、
其中当两个R6是-ORn并且在芳族碳环或芳族杂环上彼此位置相邻时，则这两个OR11可形成亚甲二氧基基团； 每个R7独立地为氢、低级烷基、苯基、经取代的苯基或-CH2(CHOR8) m-CH2OR8 ; 每个R8独立地为氢、低级烷基、-C ( = 0)-Rn、葡糖苷酸、2-四氢吡喃基或
每个 R9 独立地为-co2r7、-con(r7)2、-so 2ch3、-c( = o)r7、-co2r13、-con(r13) 2、-so2ch2r13或-C( = 0)R13 ; 每个 Rici 独立地为-H、-S02CH3、-C02R7、-C( = 0)NR7R9、-C( = 0)R7 或-CH2-(CHOH) "-CH20H ； 每个 Z 独立地为- (CHOH)-、-C( = 0)-、- (CHNR7Riq)-、- (C = NR1。)-、-NR1。-、- (CH2)n-、- (CHNR13R13) -、- (C = NR13)-或-NR13-; 每个R11独立地为氢、低级烷基、苯基低级烷基或经取代的苯基低级烷基； 每个 R12 独立地为-S02CH3、-C02R7、-C ( = 0)NR7R9、-C ( = 0)R7、-CH2(CHOH)n-CH20H、-C02R7、-C ( = 0) NR7R7 或-C ( = 0) R7 ; 每个R13独立地为氢、-OR7、R1(l、R11或R 12 ; 每个g独立地为1至6的整数； 每个m独立地为1至7的整数； 每个n独立地为0至7的整数； 每个-Het-独立地为-N (R7) -、-N (R1CI) -、-S-、-SO-、-SO2- ;-0-、-SO2NH-、-NHSO2-、-NR7CO -、-C0NR7-、-N (R13) -、-S02NR13-、-NR13CO-或-CONR13-; 每个 Link 独立地为(CH2) n-、-0 (CH2) m-、-NR13-C ( = 0) -NR13-、-NR13-C ( = 0)- (CH2)m_、_C ( = 0) NR13- (CH2) m、- (CH2) n- (Z) g- (CH2) n-、-S-、-S0 -、-S02-、-S02NR 7-、-SO2NRici-或-He t-； 每个CAP独立地为
及其外消旋体、对映体、非对映体、互变异构体、多晶型物、假多晶型物和可药用盐。
3. 根据权利要求1所述的化合物，其中A1的C6-C15元芳族碳环选自苯基、萘基、1，2-二 氢萘基和1，2,3,4_四氢萘基。
4. 根据权利要求1所述的化合物，其中A1是
5. 根据权利要求1所述的化合物,其中R5如下式之一所示：
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7. 药物组合物，其包含药学上有效量的根据权利要求1的化合物或其可药用盐，以及 可药用载体或赋形剂。
8. 根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述化合物是（2R，2' R)-N，N' -(3， 3' -(2_ (4_ (4_ (3_ (3, 5_二氛基_6_氣批嚷_2_撰基）狐基）丁基）苯氧基）乙基氣烧二 基）双（丙烧_3，1_二基））双（2-氨基-6-胍基己酰胺）或其可药用盐。
9. 根据权利要求7所述的组合物，其中所述组合物是用于通过滴眼剂施用的溶液。
10. 用于在人中阻断钠通道的方法，其包括向所述人施用有效量的根据权利要求1的 化合物或其可药用盐。
11. 用于在人中促进粘膜表面水化或恢复粘膜防御的方法，其包括向所述人施用有效 量的根据权利要求1的化合物或其可药用盐。
12. 用于以下目的的方法：治疗干眼、治疗舍格伦病相关的干眼、治疗干眼引起的眼炎 症、促进眼水化、促进角膜水化、治疗慢性支气管炎、治疗支气管扩张（包括除囊性纤维化 以外的病症引起的支气管扩张）、治疗囊性纤维化、治疗窦炎、治疗阴道干燥、促进粘膜表 面的粘液清除、治疗舍格伦病、治疗远端肠梗阻综合征、治疗皮肤干燥、治疗食管炎、治疗干 口、治疗鼻脱水（包括因向对象施用干燥氧气导致的鼻脱水）、治疗呼吸机诱发的肺、炎、治 疗哮喘、治疗原发性纤毛运动障碍、治疗中耳炎、诱导用于诊断目的痰、治疗慢性阻塞性肺 病、治疗肺气肿、治疗肺炎、治疗便秘、治疗慢性憩室炎、治疗鼻窦炎；所述方法包括： 向有此需要的对象施用有效量的根据权利要求1所述的化合物。
13. 用于治疗通过提高粘膜纤毛清除和粘膜水化而改善之疾病的方法，其包括向需要 提高粘膜纤毛清除和粘膜水化的对象施用有效量的渗压剂和根据权利要求1所述的化合 物。
14. 根据权利要求12所述的方法，其中所述疾病是选自以下的一种或更多种病症：干 目艮、慢性支气管炎、支气管扩张、囊性纤维化、窦炎、阴道干燥、舍格伦病、远端肠梗阻综合 征、皮肤干燥、食管炎、干口（口干燥症）、鼻脱水、哮喘、原发性纤毛运动障碍、中耳炎、慢性 阻塞性肺病、肺气肿、肺炎、憩室炎、鼻窦炎和空气传播的感染。
15. 组合物，其包含： (a)根据权利要求1的化合物或其可药用盐以及（b)渗透活性化合物。
16. 根据权利要求7所述的组合物，其还包含药学上有效量的治疗活性剂，所述治疗活 性剂选自：抗炎剂、抗胆碱能剂、3 _激动剂、P2Y2受体激动剂、过氧化物酶体增殖物活化受 体激动剂、激酶抑制剂、抗感染剂和抗组胺剂。
17. -种方法，其包括向人施用有效量的根据权利要求1的化合物或其可药用盐。
18. 根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其用作药物。
19. 根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其用于在有此需要的人中：治疗干眼、治 疗舍格伦病相关的干眼、治疗干眼引起的眼炎症、促进眼水化、促进角膜水化、治疗慢性支 气管炎、治疗支气管扩张（包括除囊性纤维化以外的病症引起的支气管扩张）、治疗囊性纤 维化、治疗窦炎、治疗阴道干燥、促进粘膜表面的粘液清除、治疗舍格伦病、治疗远端肠梗阻 综合征、治疗皮肤干燥、治疗食管炎、治疗干口、治疗鼻脱水（包括包括因向对象施用干燥 氧气导致的鼻脱水）、治疗呼吸机诱发的肺炎、治疗哮喘、治疗原发性纤毛运动障碍、治疗中 耳炎、诱导用于诊断目的痰、治疗慢性阻塞性肺病、治疗肺气肿、治疗肺炎、治疗便秘、治疗 慢性憩室炎或治疗鼻窦炎。
20. 组合物，其包含根据根据权利要求1的化合物或其可药用盐，所述组合物用于制 备用于以下目的的药物：治疗干眼、治疗舍格伦病相关的干眼、治疗干眼引起的眼炎症、促 进眼水化、促进角膜水化、治疗慢性支气管炎、治疗支气管（扩张包括除囊性纤维化以外的 病症引起的支气管扩张）、治疗囊性纤维化、治疗窦炎、治疗阴道干燥、促进粘膜表面的粘液 清除、治疗舍格伦病、治疗远端肠梗阻综合征、治疗皮肤干燥、治疗食管炎、治疗干口、治疗 鼻脱水（包括包括因向对象施用干燥氧气导致的鼻脱水）、治疗呼吸机诱发的肺炎、治疗哮 喘、治疗原发性纤毛运动障碍、治疗中耳炎、诱导用于诊断目的痰、治疗慢性阻塞性肺病、治 疗肺气肿、治疗肺炎、治疗便秘、治疗慢性憩室炎、治疗鼻窦炎。
21. -种用于在有此需要的人中预防、减轻和/或治疗因含有放射性核素的可呼吸气 雾剂引起的对呼吸道和/或其他身体器官之确定性健康影响的方法，所述方法包括向所述 人施用有效量的根据权利要求1的化合物或其可药用盐。
22. 根据权利要求10所述的方法，其中所述化合物是以下化合物或其可药用盐：
【文档编号】C07D241/32GK104334535SQ201380028574
【公开日】2015年2月4日 申请日期:2013年5月29日 优先权日:2012年5月29日
【发明者】迈克尔·罗斯·约翰逊, 威廉·罗伯特·特林, 理查德·C·博谢 申请人:帕里昂科学公司