抗增殖的苯并[b]氮杂*-2-酮的制作方法
【专利摘要】本发明公开了式I化合物或其药学上可接受的盐，其中W、X、Y、Z、R1、R2、R3和R4如本申请中所述，以及使用所述化合物治疗癌症的方法。
【专利说明】抗增殖的苯并[b]氮杂革-2-酮 发明领域
[0001] 本发明涉及取代的1，3,4, 5-四氢-苯并[b]氮杂革-2-酮，其作为SMAC蛋白结 合凋亡蛋白的抑制物（IAP)的抑制剂，和/或活化的半胱天冬蛋白酶（caspase)蛋白结合 IAP的抑制剂。这些分子用于改善、治疗或控制癌症，特别是实体瘤。
[0002] 这些化合物结合IAP蛋白（包括XIAP和cIAP)的BIR2和/或BIR3域，导致半胱 天冬蛋白酶级联的激活或再激活，可用于治疗增殖性疾病，包括癌症。
【背景技术】
[0003] 癌症是一种由于细胞生长失控导致肿瘤局部扩张并有可能导致向远端转移的疾 病。癌细胞生长的一个机制是通过避免细胞凋亡或程序性细胞死亡。细胞凋亡途径的改变 已经与癌症细胞耐受标准治疗（例如，化疗或辐射）联系起来，并且与癌症的发病率和进展 联系起来。参见，例如，E.Dean等人，"X-linkedinhibitorofapoptosisproteinasa therapeutictarget,，'ExpertOpin.Ther.Targets(2007) 11(11) :1459_1471〇
[0004] 凋亡性细胞死亡的两个基本途径是内源性途径和外源性途径。所述内源性凋亡途 径可通过多种机制启动，包括细胞应激和药物-诱导的DNA损伤。所述外源性途径可由趋化 因子激活死亡受体（deathreceptors)开启。任一途径的启动均导致被称作半胱天冬蛋白 酶的蛋白酶家族的激活。一旦所述半胱天冬蛋白酶被激活，其可切割各种底物，从而产生级 联反应事件，该事件导致效应半胱天冬蛋白酶3和7的激活，并最终导致细胞死亡。该IAP 蛋白家族可结合至半胱天冬蛋白酶并抑制其活性，因此抑制了细胞凋亡。参见，例如，Dean， 同上1460页。
[0005] IAP可以包括最多三个相同结构域，称为杆状病毒的IAP重复（baculoviralIAP r印eat，BIR)域：BIR1、BIR2和BIR3。典型的IAP(cIAP和XIAP)的BIR3域可以结合并抑 制活化的半胱天冬蛋白酶9。不同的是，BIR2域结合并抑制半胱天冬蛋白酶3和7。促凋亡 蛋白Smac(也称为DIABLO)可以阻断IAP的BIR2和BIR3域与活化的半胱天冬蛋白酶竞争， 导致活化的半胱天冬蛋白酶从IAP释放并完成凋亡程序。参见，例如，S.Wang，"Designof Small-MoleculeSmacMimeticsasIAPAntagonists,''CurrentTopicsinMicrobiology andImmunology348,D0I10. 1007/82_2010_111，89-113 页。
[0006] 已经报道肽和小分子结合XIAP和cIAP的BIR3区域，模拟Smac蛋白的作用，并 释放活化的半胱天冬蛋白酶。参见，例如，Dean,同上；和M.Gyrd-Hanse等人，"IAPs:From caspaseinhibitorstomodulatorsofNF-kB,inflammationandcancer,，'Nature Review/Cancer，August2010,Vol10:561-574。
[0007]发明概沭
[0008] 本发明一方面为式I化合物或其药学上可接受的盐：
[0009]
【权利要求】
1.式I化合物，或其药学上可接受的盐：
其中：W和X相同或不同，并且每个独立地选自： ? H， ?烷基，其可任选被OR5、芳基、C2_6-烯基、C2_6-炔基和C3_7-环烷基取代， ? C3_7-环烷基，和 ?杂环， 或者，X和W连同它们连接的氮可以一起形成C2_9-杂环，或W连同它所连接的氮以及Y连同它所连接的碳可形成C3_9-杂环； Y选自： ?烷基，其可任选被OR5和C3_7-环烷基取代，和 ? c3_7-环烧基； Z选自： ?可任选被芳基取代的(V6-烷基， ?芳基，其可任选被下列的取代基取代： 〇CV6-烷基，其可任选被0R5、芳基和杂环基取代， OOR5, 〇卤素， OCOOR5, OCONR6R7, ONR4C(O)R5, OC(O)R5, OCF3, 〇C2_6-稀基， 〇可任选被杂环取代的c2_6-炔基，该杂环可任选被OR5取代， 〇杂环，其可任选被CV6-烷基、氧代和OR5取代， ONH2C=N-NH2, OCONR5SO2R4, 〇可任选被杂环基取代的氰基， 〇C3_7-环烧基， 〇芳基， 〇杂芳基，其可任选被CV6-烷基、氧代和CF3取代， ?与C3_7-环烷基稠合的芳基，其中该芳基可被OR5取代， ?杂芳基，其可任选被Cp6-烷基、c2_6-炔基、OR5、卤素、COOR5、CONR6R7、氧代、CF3、C3_7-环 烷基、氰基和芳基取代，和 ?杂环基； R1、R2和R3相同或不同，并各自独立地选自： ? H， ?卤素， ?可任选被芳基取代的CV6-烷基， ?氰基， ?芳基， ? C(O)R5, ? OR5, ? N-酰基， ? N-磺酰基，和 ? SO2R5; R4选自： ? H，和 ? (V6-烷基； R5选自： ? H， ? CV6-烷基，其可任选被芳基、C3_7-环烷基和CF3取代， ? C3_7_环烧基， ? c2_6-烯基， ?芳基，其可任选被NR6R7、C(0)R7、CR1OR'勵2和OR7取代， ?杂环基， ? CR4F2，和 ? NR6R75 R6和R7相同或不同，并且每个独立地选自： ? H，和 ? CV6-烷基，其可任选被芳基、杂芳基和C3_7-环烷基取代；和 n为0、1或2。
2. 权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中W和X独立地选自H、C3_7-环烷 基和可任选被OR5、芳基和C3_7-环烷基取代的Cp6-烷基。
3. 权利要求1-2中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Z为可任选被芳基取 代的Cp6-烷基。
4. 权利要求1-3中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Z为芳基。
5. 权利要求4的化合物，或其药学上可接受的盐，其中该芳基不是苯基。
6. 权利要求5的化合物，或其药学上可接受的盐，其中该芳基是萘基。
7. 权利要求4-6中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中该芳基可任选被 CV6-烷基、0R5、卤素、CF3、杂环和氰基取代。
8. 权利要求1-2中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Z为杂芳基，其可任 选被Cp6-烷基、OR5、卤素、氧代、CF3、C3_「环烷基和氰基取代。
9. 权利要求8的化合物，或其药学上可接受的盐，其中该杂芳基为双环。
10. 权利要求9的化合物，或其药学上可接受的盐，其中该杂芳基选自喹啉基、异喹啉 基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、异喝唑基、萘啶基和噌啉基。
11. 权利要求1-10中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1和R2为H。
12. 权利要求1-11中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R3为H、苯基、卤 素、氰基或OR5。
13. 权利要求1-12中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4为H。
14. 权利要求1-13中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R5选自H、C2_6-烯 基和可任选被芳基和CF3取代的C 烷基。
15. 权利要求1-14中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6和R7相同或不 同，且各自独立地选自H和Cp6-烷基。
16. 权利要求1-15中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中n为0。
17. 权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X为H或甲基，W为H，Y为甲基 或乙基，R1、R2、R3和R4为H，n为0,且Z为苯基，其可被C烷基、0CH3、F、C1、&、I或CF3 取代。
18. 权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X为H或甲基，W为H，Y为甲基 或乙基，HR3和R4为H，n为0,且Z为可被下列基团取代的萘基：0R5、卤素、任选被芳基 或杂环基取代的Cp6-烷基、CF3、C2_6-炔基、C2_6-烯基、杂环、C(O)CH3、COOR5、氰基、C3_7-环 烷基、CONHSO2R4和CONH2。
19. 权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X为H或甲基，W为H，Y为甲 基或乙基，R1、R2、R3和R4为H，n为0,且Z为喹啉基或异喹啉基，各自可任选被CP6-烷基、 0R5、氧代、C3_7-环烧基、CF3、氰基和齒素取代。
20. 权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X为H或甲基，W为H，Y为甲基 或乙基，R1U和R4为H，n为0,且Z选自噌啉基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并[d]异噹唑 基、四氢萘基、喷唑基、噹唑基、噻唑基、吡啶基、咪唑基或萘啶基，各自可被权利要求1中定 义的取代基取代。
21. 权利要求1的化合物，其中Z为CH-烷基，所述化合物选自： (S)-2-甲基氨基-N-(2-氧代-1-苯乙基-2,3,4,5-四氢-IH-苯并[b]氮杂革 -3-基）-丙酰胺盐酸盐；和 (S)-2-甲基氨基-N-[2-氧代-1-(3-苯基-丙基）-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b]氮杂 革-3-基]-丙酰胺盐酸盐； 或上述任一化合物的药学上可接受的盐。
22. 权利要求1的化合物，其中Z为不是苯基的芳基，所述化合物选自： (S) -2-氨基-N-[ (R) -1- (6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四 氢-IH-苯并[b]氮杂革-3-基]-丁酰胺盐酸盐； (S) -2-氨基-N-[ (S) -1- (6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四 氢-IH-苯并[b]氮杂革-3-基]-丁酰胺； (S)-N-((S)-1-( (6-溴-2-甲氧基萘-1-基）甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯 并[b]氮杂革-3-基）-2-(2-羟基乙基氨基）丁酰胺； (S)-N-((S)-1-( (6-溴-2-甲氧基萘-1-基）甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯 并[b]氮杂革-3-基）-2-(环丁基氨基）丁酰胺； (S) -2-(苄基氨基）-N- ((S) -1- ((6-溴-2-甲氧基萘-1-基）甲基）-2-氧代-2, 3,4， 5-四氢-IH-苯并[b]氮杂蕈-3-基）丁酰胺； (S)-N-((S)-1-( (6-溴-2-甲氧基萘-1-基）甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯 并[b]氮杂革-3-基）-2-(氧杂环丁烷-3-基氨基）丁酰胺； (2S，3S) -2-氨基-N- ((S) -1- ((6-溴-2-甲氧基萘-1-基）甲基）-2-氧代-2, 3,4， 5-四氢-IH-苯并[b]氮杂革-3-基）-3-羟基丁酰胺盐酸盐； (2S，3R) -2-氨基-N- ((S) -1- ((6-溴-2-甲氧基萘-1-基）甲基）-2-氧代-2, 3,4， 5-四氢-IH-苯并[b]氮杂革-3-基）-3-羟基丁酰胺盐酸盐； (S) -2-氨基-N-[ (S) -1- (6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四 氢-IH-苯并[b]氮杂革-3-基]-3-轻基-丙酰胺盐酸盐； {(S) -l-[ (S) -1- (6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯 并[b]氮杂革-3-基氨基甲酰基]-2-羟基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯盐酸盐； (S) -N- {(S) -1- [2- (3-羟基-氧杂环丁烷-3-基乙炔基）-萘-1-基甲基]-2-氧代-2， 3.4, 5-四氢-IH-苯并[b]氮杂革-3-基} -2-甲基氨基-丙酰胺； (S) -2-甲基氨基-N-[ (S) -2-氧代-1- (2-丙氧基-萘-1-基甲基）-2, 3,4, 5-四 氢-IH-苯并[b]氮杂革-3-基]-丙酰胺盐酸盐； ⑶-N-[ (S) -1- (2-烯丙氧基-萘-1-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b] 氮杂革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺； (S) -N-[ (S) -1- (2-羟基-萘-1-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b]氮杂 革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐； (S) -N-[ (S) -8-苄氧基-1- (2-甲基-萘-1-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯 并[b]氮杂革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐； (S) -2-甲基氨基-N-[ (S) -1- (2-甲基-萘-1-基甲基）-2-氧代-8-苯基-2, 3,4, 5-四 氢-IH-苯并[b]氮杂革-3-基]-丙酰胺盐酸盐； (R) -N-[ (S) -1- (6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并 [b]氮杂革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐； (S) -2-甲基氨基-N- {(S) -2-氧代-I-[7- (1H-四唑-5-基）-萘-1-基甲基]-2, 3,4， 5-四氢-IH-苯并[b]氮杂萆-3-基}-丙酰胺； (S) -N-[ (S) -1- (6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并 [b]氮杂革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐； (S) -N- {(S) -1- [2-甲氧基-6- (4-甲基-噻唑-2-基）-萘-1-基甲基]-2-氧代-2， 3.4, 5-四氢-IH-苯并[b]氮杂革-3-基) -2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐； (S) -N- {(S) -I-[2-甲氧基-6- (5-氧代-4, 5-二氢-[I，2,4]p恶二唑-3-基）-萘-1-基 甲基]-2-氧代_2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b]氮杂革-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸 盐； (S) -N-[ (S) -1- (2-甲氧基 _6_[1，2,4]喝二唑-3-基-萘-1-基甲基）-2-氧代-2, 3， 4, 5-四氢-IH-苯并[b]氮杂革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐； (5)4-{(5)-1-[6-(^氨基甲脒基）-2-甲氧基-萘-1-基甲基]-2-氧代-2,3,4,5-四 氢-IH-苯并[b]氮杂革-3-基) -2-甲基氨基-丙酰胺二盐酸盐； (S)-N-{(S)-l-[2-甲氧基-6-(5-氧代-4,5-二氢-1H-[1，2,4]三唑-3-基）-萘-1-基 甲基]-2-氧代_2,3,4,5_四氢-IH-苯并[b]氮杂革-3-基}-2_甲基氨基-丙酰胺盐酸 盐； (S)-N-{(S)-l-[6-(5,6-二氧代-1，4,5,6-四氢-[1，2,4]三嗪-3-基）-2-甲氧 基-萘-1-基甲基]-2-氧代_2,3,4,5_四氢-IH-苯并[b]氮杂革-3-基}-2_甲基氨 基-丙酰胺盐酸盐； (S)-N-{(S)-l-[2-甲氧基-6-(5-三氟甲基-4H-[1，2,4]三唑-3-基）-萘-1-基甲 基]_2_氧代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b]氮杂革-3-基) -2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐； (S) -N-[ (S) -1- (2-甲氧基-6-[1，2,4]三嗪-3-基-萘-1-基甲基）-2-氧代-2, 3,4， 四氢-IH-苯并[b]氮杂革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐； (S) -N- {(S) -1-[2-甲氧基-6- (1H-[1，2,4]三唑-3-基）-萘-1-基甲基]-2-氧代-2， 3.4, 5-四氢-IH-苯并[b]氮杂革-3-基) -2-甲基氨基-丙酰胺二盐酸盐； (S) -N- {(S) -1-[2-甲氧基-6- (1H-四唑-5-基）-萘-1-基甲基]-2-氧代-2, 3,4， 5-四氢-IH-苯并[b]氮杂革-3-基} -2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐； (S) -N- {(S) -1- [2-甲氧基-6- (2-甲基-2H-四唑-5-基）-萘-1-基甲基]-2-氧代-2， 3.4, 5-四氢-IH-苯并[b]氮杂革-3-基) -2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐； (S)-N-{ (S)-l-[2-甲氧基-6-(1-甲基-IH-四唑-5-基）-萘-1-基甲基]-2-氧代-2， 3.4, 5-四氢-IH-苯并[b]氮杂革-3-基) -2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐； (S)-N-[(S)-l-(6-乙酰基氨基-2-甲氧基-萘-1-基甲基）-2-氧代-2,3,4,5-四 氢-IH-苯并[b]氮杂革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐； (S)-N-{(S)-1-[2-甲氧基-6-(1H-吡唑-4-基）-萘-1-基甲基]-2-氧代-2, 3,4， 5-四氢-IH-苯并[b]氮杂革-3-基} -2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐； (S)-N-[ (S)-1-(6-乙酰基-2-甲氧基-萘-1-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯 并[b]氮杂革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐； (S)-N-[ (S)-1-(2-甲氧基-6-乙烯基-萘-1-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯 并[b]氮杂革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐； (S) -N- {(S) -1-[6- (1-羟基-乙基）-2-甲氧基-萘-1-基甲基]-2-氧代-2, 3,4, 5-四 氢-IH-苯并[b]氮杂革-3-基) -2-甲基氨基-丙酰胺二氟乙酸盐； (S)-2-甲基氨基-N-[ (S)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯 并[b]氮杂革-3-基]-丙酰胺盐酸盐； (S)-N-[(S)-l-(2-甲氧基-萘-1-基甲基）-2-氧代-2,3,4,5-四氢-IH-苯并[b]氮 杂革_3_基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐； (S)-2-甲基氨基-N-[ (S)-1-(4-甲基-萘-1-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯 并[b]氮杂革-3-基]-丙酰胺盐酸盐； (S)-N-[(S)-1-(4-溴-萘-1-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b]氮杂 革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐； (S)-2-甲基氨基-N-((S)-1-萘-1-基甲基-2-氧代_2,3,4,5_四氢-IH-苯并[b]氮 杂革_3_基）-丙酰胺盐酸盐； ⑶-N-[ (S) -1- (2-乙炔基-萘-1-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b]氮 杂革_3_基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐； ⑶-N-[ (S) -1- (2-环丙基-萘-1-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b]氮 杂革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐； (S)-N-[(S)-l-(2-甲氧基-6-三氟甲基-萘-1-基甲基）-2-氧代-2,3,4,5-四 氢-IH-苯并[b]氮杂革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐； (S) -N-[ (S) -1- (5-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并 [b]氮杂革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐； (S) -2-甲基氨基-N- {(S) -2-氧代-1-[2- (2, 2, 2-三氟-乙氧基）-萘-1-基甲基]-2， 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b]氮杂萆-3-基)-丙酰胺盐酸盐； ⑶-N-[(S)-l-(2-氟-萘-1-基甲基）-2-氧代_2,3,4,5_四氢-IH-苯并[b]氮杂 革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐； (S) -N-[ (S) -1- (7-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并 [b]氮杂革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐； ⑶-N-[(S)-l-(2-氯-萘-1-基甲基）-2-氧代_2,3,4,5_四氢-IH-苯并[b]氮杂 革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐； ⑶-N-[ (S) -1- (2-乙氧基-萘-1-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b]氮 杂革_3_基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐； (S) -N-[ (S) -1- (2,4-二甲基-萘-1-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b] 氮杂革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐； (S) -N-[ (S) -1- (2-异丙氧基-萘-1-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b] 氮杂革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐； (S)-N-((S)-1-蒽-1-基甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-IH-苯并[b]氮杂萆 -3-基）-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐； (S)-N-[(S)-1-(7-溴-萘-1-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b]氮杂 革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐； (S)-N-[(S)-1-(3-溴-萘-1-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b]氮杂 革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐； (S)-N-[(S)-1-(8-溴-萘-1-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b]氮杂 革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐； (S) -N-[ (S) -1- (4-氰基-萘-1-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b]氮杂 革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐； (S)-2-甲基氨基-N-((S)-I-萘-2-基甲基-2-氧代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b]氮 杂革_3_基）-丙酰胺盐酸盐； (S)-N-[(S)-1-(5-溴-萘-1-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b]氮杂 革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐； (S) -N-[ (S) -1- (5-呋喃-2-基-2-甲氧基-萘-1-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四 氢-IH-苯并[b]氮杂革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺； (S) -N-[ (S) -1- (6-呋喃-2-基-2-甲氧基-萘-1-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四 氢-IH-苯并[b]氮杂革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐； (S) -N-[ (S) -1- (5-呋喃-3-基-2-甲氧基-萘-1-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四 氢-IH-苯并[b]氮杂革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐； (S)-N-[ (S)-1-(6-环丙基-2-甲氧基-萘-1-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯 并[b]氮杂革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐； (S) -N-[ (S) -1- (5-环丙基-萘-1-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b]氮 杂革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐； (S) -N-[ (S) -1- (4-苄基-萘-1-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b]氮杂 革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐； ⑶-N-[ (S) -1- (3-环丙基-萘-1-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b]氮 杂革_3_基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐； (S) -2-甲基氨基-N-[ (S) -2-氧代-1- (4-苯乙基-萘-1-基甲基）-2, 3,4, 5-四 氢-IH-苯并[b]氮杂革-3-基]-丙酰胺盐酸盐； (S) -N-[ (S) -1- (6-苄基-2-甲氧基-萘-1-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯 并[b]氮杂革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐； (S) -N-[ (S) -1- (3-苄基-萘-1-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b]氮杂 革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐； (S) -N-[ (S) -1- (5-苄基-萘-1-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b]氮杂 革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐； (S) -N-[ (S) -1- (4-异丙氧基甲基-萘-1-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并 [b]氮杂革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐； (S) -N-[ (S) -1- (4-环丙基-萘-1-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b]氮 杂革_3_基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐； (S) -2-甲基氨基-N-[ (S) -2-氧代-1- (5-哌嗪-1-基甲基-萘-1-基甲基）-2, 3,4， 5-四氢-IH-苯并[b]氮杂革-3-基]-丙酰胺盐酸盐； (S) -2-甲基氨基-N- [ (S) -1- (4-吗啉-4-基甲基-萘-1-基甲基）-2-氧代-2，3，4， 5-四氢-IH-苯并[b]氮杂革-3-基]-丙酰胺盐酸盐； (S)-N-{(S)-l-[6-(3,5-二甲基-异喝唑-4-基甲基）-2-甲氧基-萘-1-基甲 基]_2_氧代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b]氮杂革-3-基) -2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐； (S) -2-甲基氨基-N-[ (S) -2-氧代-1- (4-哌啶-1-基甲基-萘-1-基甲基）-2, 3,4， 5-四氢-IH-苯并[b]氮杂草-3-基]-丙酰胺盐酸盐； (S)-N-[(S) -1- (2-甲氧基-6-哌嗪-1-基甲基-萘-1-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四 氢-IH-苯并[b]氮杂革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐； (S) -2-甲基氨基-N-[ (S) -2-氧代-1- (4-哌嗪-1-基甲基-萘-1-基甲基）-2, 3,4， 5-四氢-IH-苯并[b]氮杂革-3-基]-丙酰胺盐酸盐； ⑶-N-[(S) -1- (8-环丙基-萘-1-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b]氮 杂革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐； (S)-N-[(S) -1- (2-甲氧基-6-苯基-萘-1-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯 并[b]氮杂革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐； 6-甲氧基-5-[(S)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氢-苯 并[b]氮杂革-1-基甲基]-萘-2-甲酸甲酯盐酸盐； 6-甲氧基-5-[(S)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氢-苯 并[b]氮杂蕈-1-基甲基]-萘-2-甲酸； (S)-N-[(S) -1- (6-甲磺酰基氨基羰基-2-甲氧基-萘-1-基甲基）-2-氧代-2, 3,4，5-四氢-IH-苯并[b]氮杂萆-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺； (S)-N-{(S)-l-[2-甲氧基-5-(丙烷-1-磺酰基氨基羰基）-萘-1-基甲基]-2-氧 代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b]氮杂革-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐； (S)-N-[(S) -1- (5-甲磺酰基氨基羰基-2-甲氧基-萘-1-基甲基）-2-氧代-2, 3,4，5-四氢-IH-苯并[b]氮杂革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐； (S)-N-{(S)-l-[2-甲氧基-6-(丙烷-1-磺酰基氨基羰基）-萘-1-基甲基]-2-氧 代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b]氮杂草-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐； 6- 甲氧基-5-[(S)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氢-苯 并[b]氮杂革-1-基甲基]-萘-1-甲酸甲酯盐酸盐； 5-[ (S)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基）_2_氧代-2, 3,4, 5-四氢-苯并[b]氮杂 革-1-基甲基]-萘-1-甲酸盐酸盐； 5-[ (S)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基）_2_氧代-2, 3,4, 5-四氢-苯并[b]氮杂 革-1-基甲基]-萘-1-甲酸甲酯盐酸盐； 7-甲氧基-8-[ (S) -3- ((S) -2-甲基氨基-丙酰基氨基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氢-苯 并[b]氮杂革-1-基甲基]-萘-2-甲酸甲酯盐酸盐； (S)-N-[(S) -1- (5-氰基-2-甲氧基-萘-1-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯 并[b]氮杂革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐； 5- [ (S)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基）_2_氧代-2, 3,4, 5-四氢-苯并[b]氮杂 萆-1-基甲基]-萘-1-甲酰胺； 6- 甲氧基-5-[(S)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氢-苯 并[b]氮杂革-1-基甲基]-萘-2-甲酰胺盐酸盐； (S) -N-[ (S) -1- (7-氰基-2-甲氧基-萘-1-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯 并[b]氮杂革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐； (S) -N-[ (S) -1- (6-氰基-2-甲氧基-萘-1-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯 并[b]氮杂革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐； (S) -N-[ (S) -1- (5-氰基-萘-1-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b]氮杂 革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐； (S) -N-[ (S) -1- (7-氰基-萘-1-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b]氮杂 革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐； 8-[ (S)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基）_2_氧代-2, 3,4, 5-四氢-苯并[b]氮杂 箪-1-基甲基]-萘-2-甲酰胺盐酸盐； (S) -N-[ (S) -1- (8-氰基-萘-1-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b]氮杂 革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐； (S)-N-((S)-1-( (6-溴-2-甲氧基萘-1-基）甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯 并[b]氮杂革-3-基）-2-(甲基氨基）丁酰胺三氟乙酸盐； (S)-N-((S)-1-( (6-溴-2-甲氧基萘-1-基）甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯 并[b]氮杂革-3-基）-2-(丙基氨基）丙酰胺； (S)-N-((S)-1-( (6-溴-2-甲氧基萘-1-基）甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯 并[b]氮杂箪-3-基）-2-(异丁基氨基）丙酰胺； (S)-N-((S)-1-( (6-溴-2-甲氧基萘-1-基）甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯 并[b]氮杂革-3-基）-2-(乙基氨基）丙酰胺盐酸盐； (S)-2-(氮杂环丁烷-3-基氨基）-N-((S)-l-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基）甲基）-2-氧 代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b]氮杂革-3-基）丙酰胺二盐酸盐； (S)-N-((S)-1-( (6-溴-2-甲氧基萘-1-基）甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯 并[b]氮杂革-3-基）-2-(乙基氨基）丁酰胺盐酸盐； (S)-N-((S)-1-( (5-氟-2-甲氧基萘-1-基）甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯 并[b]氮杂革-3-基）-2-(甲基氨基）丙酰胺盐酸盐； (S)-N-((S)-1-( (6-氟-2-甲氧基萘-1-基）甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯 并[b]氮杂革-3-基）-2-(甲基氨基）丙酰胺盐酸盐； (S)-N-((S)-1-( (6-氯-2-甲氧基萘-1-基）甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯 并[b]氮杂革-3-基）-2-(甲基氨基）丙酰胺盐酸盐； (S)-N-((S)-1-( (6-溴-2-甲氧基萘-1-基）甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯 并[b]氮杂革-3-基）-2-(环丙基甲基氨基）丙酰胺； (S) -2-甲基氨基-N- {(S) -2-氧代-I-[5- (1H-四唑-5-基）-萘-1-基甲基]-2, 3,4， 5-四氢-IH-苯并[b]氮杂革-3-基}-丙酰胺盐酸盐；和 (S)-N-((S)-l-((5-乙酰基-2-甲氧基萘-1-基）甲基）-2-氧代-2,3,4,5-四 氢-IH-苯并[b]氮杂革-3-基）-2-(甲基氨基）丙酰胺盐酸盐； 或上述任一化合物的药学上可接受的盐。
23.权利要求1的化合物，其中Z为苯基，所述化合物选自： (S)-N-[(S)-1-(5-氟-2-甲氧基-苄基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b]氮杂 革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐； (S) -N-[ (S) -1- (2-甲氧基-5-三氟甲基-苄基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并 [b]氮杂革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐； (S)-N-[(S)-l-(4,5-二氟-2-甲氧基-苄基）-2-氧代-2,3,4,5-四氢-IH-苯并[b] 氮杂革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐； (S)-N-[(S)-1-(5-溴-2-甲氧基-苄基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b]氮杂 革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐； (S)-N-[(S)-1-(5-氯-2-甲氧基-苄基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b]氮杂 革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐； (S) _N_[ (S) -1-(2, 5_ 二氣-节基）_2_ 氧代 _2, 3,4, 5_ 四氧-IH-苯并[b]氣杂革 -3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐； (S) -2-甲基氨基-N- ((S) -2-氧代-1-五氟苯基甲基-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b]氮 杂革-3-基）-丙酰胺盐酸盐； (S)-N-[(S)-1-(4-氯-2-甲氧基-苄基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b]氮杂 革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐； (S)-N-[(S)-1-(4-溴-2-甲氧基-苄基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b]氮杂 革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐； (S) _N_[ (S) -1-(2, 5_ 二氣-节基）_2_ 氧代 _2, 3,4, 5_ 四氧-IH-苯并[b]氣杂草 -3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐； (S) -N-[ (S) -1- (5_ 氣 _2_ 氣-节基）_2_ 氧代 _2, 3,4, 5_ 四氧-IH-苯并[b]氣杂箪 -3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐； (S)-N-[(S)-1-(5-碘-2-甲氧基-苄基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b]氮杂 革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐； (S)-N-[(S)-l-(5-异丙基-2-甲氧基-苄基）-2-氧代-2,3,4,5-四氢-IH-苯并[b] 氮杂革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐； ⑶-N- ((S) -1-节基_8_节氧基_2_氧代_2, 3,4, 5_四氧-IH-苯并[b]氣杂革 -3-基）-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐； (S)-N-((S)节基氧代苯乙氧基-2,3,4,5-四氧-IH-苯并[b]氣杂革 -3-基）-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐； ⑶-N-((S)-1-苄基-8-甲氧基-2-氧代_2,3,4,5_四氢-IH-苯并[b]氮杂革 -3-基）-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐； (S) -N-[ (S) -1-苄基-2-氧代-8- (3-苯基-丙氧基）-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b]氮 杂革_3_基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐； (S)-N-(1-苄基-8-溴-2-氧代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b]氮杂革-3-基）-2-甲 基氨基-丙酰胺盐酸盐； (S)-2-甲基氨基-N-[(S)-2-氧代-l-(2,3,5,6-四甲基-苄基）-2,3,4,5_ 四 氢-IH-苯并[b]氮杂革-3-基]-丙酰胺盐酸盐； (S) -N-[ (S) -1- (2, 3_ 二甲基-节基）_2_ 氧代 _2, 3,4, 5_ 四氧-IH-苯并[b]氣杂革 -3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐； (S)-N-[(S)-l-(2-氯-苄基）-2-氧代-2,3,4,5-四氢-IH-苯并[b]氮杂革 -3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐； (S)-N-[(S)-I-(2,6-二甲基-苄基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b]氮杂革 -3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐； (S)-N-((S)-I-苄基-2-氧代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b]氮杂蕈-3-基）-2-甲基 氨基-丙酰胺盐酸盐； (S)-N-[(S)-I-(2,4-二甲基-苄基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b]氮杂革 -3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐； (S)-2-甲基氨基-N-[(S)-1-(2-甲基-苄基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b] 氮杂革-3-基]-丙酰胺盐酸盐； (S)-N-(l-联苯-2-基甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-IH-苯并[b]氮杂蕈 -3-基）-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐； (S)-N-(l-联苯-3-基甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-IH-苯并[b]氮杂革 -3-基）-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐； (S) -2-甲基氨基-N-[1- (6-甲基-联苯-3-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯 并[b]氮杂革-3-基]-丙酰胺盐酸盐； (S)-N-(l-苄基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-IH-苯并[b]氮杂革-3-基）-2-甲基氨 基-丙酰胺盐酸盐；和 (S)-N-(l-联苯-4-基甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-IH-苯并[b]氮杂萆 -3-基）-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐； 或上述任一化合物的药学上可接受的盐。
24. 权利要求1的化合物，其中Z为与C3_7-环烷基稠合的芳基，所述化合物为： (S)-N-[(S)-l-(2-甲氧基-5,6,7,8-四氢-萘-1-基甲基）-2-氧代-2,3,4,5-四 氢-IH-苯并[b]氮杂革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐， 或上述化合物的药学上可接受的盐。
25. 权利要求1的化合物，其中Z为杂芳基，所述化合物选自： (S)-2-甲基氨基-N-[ (S)-1-(1-甲基-IH-吲唑-3-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四 氢-IH-苯并[b]氮杂革-3-基]-丙酰胺盐酸盐； (S)-N-((S)-I-苯并[d]异喝唑-3-基甲基-2-氧代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b]氮 杂革_3_基）-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐； (S) -2-(甲基氨基）-N- ((S) -2-氧代-1-(噻吩-2-基甲基）-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并 [b]氮杂革-3-基）丙酰胺盐酸盐； (S)-2-甲基氨基-N-((S)-2-氧代-1-噻吩-3-基甲基-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b]氮杂革-3-基）-丙酰胺盐酸盐； (S)-2-甲基氨基-N-((S)-2-氧代-1-噻唑-5-基甲基-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b]氮杂革-3-基）-丙酰胺盐酸盐； (S)-2-甲基氨基-N-((S)-2-氧代-1-噻唑-2-基甲基-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b]氮杂革-3-基）-丙酰胺盐酸盐； (S)-2-甲基氨基-N-((S)-I-喝唑-5-基甲基-2-氧代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b]氮杂革-3-基）-丙酰胺盐酸盐； (S) -2-甲基氨基-N- ((S) -2-氧代-1-吡啶-3-基甲基-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b]氮杂革-3-基）-丙酰胺盐酸盐； (S) -2-甲基氨基-N- ((S) -2-氧代-1-吡啶-2-基甲基-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b]氮杂革-3-基）-丙酰胺盐酸盐； (S) -2-甲基氨基-N- ((S) -2-氧代-1-吡啶-4-基甲基-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b] 氮杂革-3-基）-丙酰胺盐酸盐； (S)-2-甲基氨基-N-[(S)-l-(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲基）-2-氧代-2,3,4,5-四 氢-IH-苯并[b]氮杂革-3-基]-丙酰胺盐酸盐； (S)-2-氨基-N-((S)-l-((3-甲氧基喹啉-4-基）甲基）-2-氧代-2,3,4,5-四 氢-IH-苯并[b]氮杂革-3-基）丁酰胺； (S) -2- (2-羟基乙基氨基）-N- ((S) -1- ((3-甲氧基喹啉-4-基）甲基）-2-氧代-2, 3， 4, 5-四氢-IH-苯并[b]氮杂萆-3-基）丁酰胺； (S)-N-[(S) -1- (5-溴-苯并[b]噻吩-3-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b]氮杂革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐； (S)-N-((S)-I-苯并[b]噻吩-3-基甲基-2-氧代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b]氮杂 革-3-基）-2-甲基氨基-丙酰胺； (S)-2-甲基氨基-N-((S)-2-氧代-1-喹啉-4-基甲基-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b] 氮杂革-3-基）-丙酰胺盐酸盐； (S)-2-甲基氨基-N-((S)-2-氧代-1-喹啉-5-基甲基-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b]氮杂革-3-基）-丙酰胺盐酸盐； (S)-N-[(S)-1-(3-乙炔基-喹啉-4-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b] 氮杂革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐； (S)-N-[(S)-1-(3-甲氧基-[1，8]萘啶-4-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯 并[b]氮杂革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐； (S) -N-[ (S) -1- (2-氯-3-甲基-喹啉-4-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并 [b]氮杂革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐； (S)-2-甲基氨基-N-[(S)-l-(3-甲基-喹啉-4-基甲基）-2-氧代-2,3,4,5-四 氢-IH-苯并[b]氮杂革-3-基]-丙酰胺盐酸盐； ⑶-N-[ (S) -1- (3-氯-[1，8]萘啶-4-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b] 氮杂革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐； (S) -2-甲基氨基-N- {(S) -2-氧代-1- [3- (2，2，2-三氟-乙氧基）-喹啉-4-基甲 基]-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b]氮杂革-3-基)-丙酰胺盐酸盐； (S)-2-甲基氨基-N-[ (S)-1-(3-甲基-异喹啉-4-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四 氢-IH-苯并[b]氮杂革-3-基]-丙酰胺盐酸盐； (S)-N-((S)-1-异喹啉-4-基甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-IH-苯并[b]氮杂箪 -3-基）-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐； (S)-N-((S)-1-噌啉-4-基甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-IH-苯并[b]氮杂蕈 -3-基）-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐； (S)-2-甲基氨基-N-((S)-I-[1，8]萘啶-4-基甲基-2-氧代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯 并[b]氮杂革-3-基）-丙酰胺盐酸盐； (S)-N-[(S)-1-(3-甲氧基-喹啉-4-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b] 氮杂革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐； (S)-N-((S)-I-苯并[b]噻吩-7-基甲基-2-氧代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b]氮杂 革-3-基）-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐； (S) -2-甲基氨基-N-[ (S) -2-氧代-I- (1-氧基-喹啉-4-基甲基）-2, 3,4, 5-四 氢-IH-苯并[b]氮杂革-3-基]-丙酰胺盐酸盐； (S) -2-甲基氨基-N-[2-氧代-1- (3-苯基-异喝唑-5-基甲基）-2, 3,4, 5-四 氢-IH-苯并[b]氮杂革-3-基]-丙酰胺盐酸盐； (S) -N- ((S) -1- ((3-环丙基喹啉-4-基）甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b] 氮杂革-3-基）-2-(甲基氨基）丙酰胺二盐酸盐；和 (S)-N-((S)-l-((2,6-双（三氟甲基）喹啉-4-基）甲基）-2-氧代-2,3,4,5-四 氢-IH-苯并[b]氮杂革-3-基）-2-(甲基氨基）丙酰胺盐酸盐； 或上述任一化合物的药学上可接受的盐。
26.化合物，其选自： (S) -N-[ (S) -1- (6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并 [b]氮杂革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐； ⑶-N-[ (S) -1- (2-乙氧基-萘-1-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b]氮 杂革_3_基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐； (S) -N-[ (S) -1- (5-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并 [b]氮杂革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐； (S) -N-[ (S) -1- (5-氰基-2-甲氧基-萘-1-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯 并[b]氮杂革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐； (S) -2-甲基氨基-N- {(S) -2-氧代-1-[2- (2, 2, 2-三氟-乙氧基）-萘-1-基甲基]-2， 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b]氮杂蕈-3-基}-丙酰胺盐酸盐； (S)-N-[(S)-l-(2-甲氧基-6-三氟甲基-萘-1-基甲基）-2-氧代-2,3,4,5-四 氢-IH-苯并[b]氮杂革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐； (S)-N-[(S)-l-(2-氯萘-1-基甲基）-2-氧代-2,3,4,5-四氢-IH-苯并[b]氮杂萆 -3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐； (S)-N-((S)-1-( (5-氟-2-甲氧基萘-1-基）甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯 并[b]氮杂革-3-基）-2-(甲基氨基）丙酰胺； (S)-N-((S)-1-( (6-氟-2-甲氧基萘-1-基）甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯 并[b]氮杂革-3-基）-2-(甲基氨基）丙酰胺；和 (S)-N-((S)-1-( (6-氯-2-甲氧基萘-1-基）甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯 并[b]氮杂革-3-基）-2-(甲基氨基）丙酰胺盐酸盐； 或上述任一化合物的药学上可接受的盐。
27. 化合物，其选自： (S)-2-甲基氨基-N-((S)-2-氧代-1-喹啉-4-基甲基-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b] 氮杂革-3-基）-丙酰胺盐酸盐； (S)-2-甲基氨基-N-((S)-2-氧代-1-喹啉-5-基甲基-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b] 氮杂革-3-基）-丙酰胺盐酸盐； (S)-N-[(S)-1-(3-甲氧基-喹啉-4-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b] 氮杂革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐； (S)-N-((S)-1-异喹啉-4-基甲基-2-氧代_2,3,4,5_四氢-IH-苯并[b]氮杂萆 -3-基）-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐； (S) -2-甲基氨基-N- {(S) -2-氧代-1- [3- (2，2，2-三氟-乙氧基）-喹啉-4-基甲 基]-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b]氮杂革-3-基)-丙酰胺盐酸盐； (S)-2-甲基氨基-N-[(S)-l-(3-甲基-喹啉-4-基甲基）-2-氧代-2,3,4,5-四 氢-IH-苯并[b]氮杂革-3-基]-丙酰胺盐酸盐； (S)-N-[(S)-1-(3-乙炔基-喹啉-4-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b] 氮杂革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐； (S)-2-甲基氨基-N-[ (S)-1-(3-甲基-异喹啉-4-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四 氢-IH-苯并[b]氮杂革-3-基]-丙酰胺盐酸盐； (S) -N-[ (S) -1- (2-氯-3-甲基-喹啉-4-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并 [b]氮杂革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；和 (S) -N- ((S) -1- ((3-环丙基喹啉-4-基）甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b] 氮杂革-3-基）-2-(甲基氨基）丙酰胺二盐酸盐； 或上述任一化合物的药学上可接受的盐。
28. 化合物，其选自： (S)-2-甲基氨基-N-[ (S)-1-(1-甲基-IH-吲唑-3-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四 氢-IH-苯并[b]氮杂革-3-基]-丙酰胺盐酸盐； (S)-N-((S)-1-噌啉-4-基甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-IH-苯并[b]氮杂萆 -3-基）-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐； (S)-2-甲基氨基-N-((S)-I-[1，8]萘啶-4-基甲基-2-氧代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯 并[b]氮杂革-3-基）-丙酰胺盐酸盐； (S)-N-[(S)-1-(3-甲氧基-[1，8]萘啶-4-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯 并[b]氮杂革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐； ⑶-N-[ (S) -1- (3-氯-[1，8]萘啶-4-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b] 氮杂革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐； (S)-N-((S)-1-苯并[d]异嘴唑-3-基甲基-2-氧代_2,3,4,5_四氢-IH-苯并[b] 氮杂革-3-基）-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；和 (S)-N-((S)-I-苯并[b]噻吩-3-基甲基-2-氧代-2, 3,4, 5-四氢-IH-苯并[b]氮杂 革-3-基）-2-甲基氨基-丙酰胺； 或上述任一化合物的药学上可接受的盐。
29. 药物组合物，其包含权利要求1-28中任一项的化合物或其药学上可接受的盐作为 活性成分以及药学上可接受的载体或赋形剂。
30. 权利要求1-28中任一项的化合物，其用作治疗活性物质。
31. 权利要求1-28中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预 防性治疗癌症的药物中的用途。
32. 权利要求1-28中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在治疗和/或预防性治疗 癌症中的用途。
33. 权利要求1-28中任一项的化合物，其用于治疗和/或预防性治疗癌症。
34. 治疗或改善癌症的方法,所述方法包括向需要该治疗的患者给药治疗有效量的权 利要求1-28中任一项的化合物。
35. 如上所述的本发明。
【文档编号】C07D417/10GK104507913SQ201380035991
【公开日】2015年4月8日 申请日期:2013年7月11日 优先权日:2012年7月13日
【发明者】X·韩, Y·楼, C·米乔德, S·G·米施克, S·雷米泽夫斯基, K·C·鲁帕特 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司