蒽醌类似物以及其制备和使用方法
【专利摘要】本文描述尤其针对癌细胞展现抗增殖活性的大黄酸类似物。在一些实施例中，化合物含有扁平或平面环系统。此类环系统如通过嵌入促进化合物非共价结合于DNA复合物。在一些实施例中，化合物含有如上文所描述的扁平或平面环系统和一个或一个以上取代基，所述一个或一个以上取代基是烷基化部分、亲电子基团或迈克尔受体或含有一个或一个以上烷基化部分、亲电子基团和/或迈克尔受体的基团。本文中所描述的化合物还可以含有一个或一个以上用以改善化合物溶解性的官能团。
【专利说明】蒽醌类似物以及其制备和使用方法
【技术领域】
[0001] 本发明的领域是展现抗增殖活性的大黄酸类似物，尤其C3大黄酸类似物，以及其 制备和使用方法。
【背景技术】
[0002] 大黄酸是一种具有蒽醌骨架的天然产物。它分离自磨碎的属于大黄科的植物大 黃。已研究许多分离自大黄的蒽醌化合物，如大黄素。
[0003] 大黄酸和其衍生物被认为是非共价DNA结合药物。一般来说，DNA嵌入剂具有常见 结构特征，如可以从简单的胺变化到不同的糖的具有不同侧链的平面多环芳香族系统。嵌 入剂可以结合于DNA双螺旋的小沟或大沟内。在结合时，其可以诱导构形变化或甚至使DNA 螺旋破裂，这可以引起细胞凋亡。另一种可能的作用机制是结合于DNA的酶的抑制作用，其 可以扰乱DNA复制、转录等。
[0004] 类似于大黄酸的具有蒽醌核心的化合物，如阿霉素（doxorubicin)和米托蒽醌 (mitoxanthrone)已作为抗癌药物出售。这些化合物展现抗癌活性；然而，其已显示严重的 心脏毒性副作用。研究已显示大黄酸当用作缓泻药时人体可以良好地耐受，并且它针对一 些肿瘤细胞具有抗癌活性。然而，已发现大黄酸针对许多癌细胞的抗癌活性是相对低的，并 且IC 5tl在12-120 μ M范围内。
[0005] 因此，需要与阿霉素相比具有类似或较大活性但副作用（如心血管副作用）较小 的新颖化合物。
[0006] 因此，本发明的目标是提供与阿霉素相比具有类似或较大活性但副作用（如心血 管副作用）较小的大黄酸类似物以及其制备和使用方法。
【发明内容】
[0007] 本文描述尤其针对癌细胞展现抗增殖活性的大黄酸类似物。在一些实施例中， 化合物含有扁平或平面环系统。此类环系统如通过嵌入促进化合物非共价结合于DNA复 合物。在一些实施例中，化合物含有如上文所描述的扁平或平面环系统和一个或一个以 上取代基，所述一个或一个以上取代基是烷基化部分、亲电子基团或迈克尔受体（Michael acceptor)或含有一个或一个以上烷基化部分、亲电子基团和/或迈克尔受体的基团。在特 定实施例中，烷基化部分可见于蒽醌核心的3-位置处。然而，这些部分可见于其它位置处， 包括&和R 8和/或环状核心上的一个或一个以上位置上。
[0008] 本文中所描述的化合物还可以含有一个或一个以上用以改善化合物溶解性的官 能团。举例来说，可以将寡聚乙二醇或聚乙二醇部分并入环状核心上的一个或一个以上侧 链中以改善溶解性。可以改善溶解性的其它官能团包括带电荷或在生理条件下变得带电荷 的基团，如胺、硫酸酯、磺酸酯、磺酸酯、磷酸酯、亚膦酸酯、膦酸酯、羧酸基等。在一些实施例 中，一个或一个以上用以改善溶解性的官能团是馬中的部分。在其它实施例中，用以改善 溶解性的官能团是分子中其它位置（如&和1? 8和/或环状核心上的位置）中的部分。
[0009] 在一些实施例中，化合物具有下式：
[0010]
【权利要求】
1. 一种具有下式的化合物：
其中 X和Y独立地是O或S; W和Z独立地不存在或是0、S或被取代或未被取代的亚烷基； 札和R8独立地是氢；羟基（-0H)、巯基（-SH)、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被 取代的寡聚醚或聚醚、被取代或未被取代的伯胺、被取代或未被取代的仲胺、被取代或未被 取代的叔胺、-C(O)R或-C(O)OR,其中R是氢、卤素、被取代或未被取代的烷基或杂烷基、被 取代或未被取代的环烷基或杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或杂芳基或齒素；被取代 或未被取代的伯酰胺、被取代或未被取代的仲酰胺、被取代或未被取代的叔酰胺、被取代或 未被取代的仲氨基甲酸酯、被取代或未被取代的叔氨基甲酸酯、被取代或未被取代的脲、亚 磺酰基、磺酰基、亚磺酸基、卤素、腈、CF3、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的 环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的烷基芳基、被取代或未被取代 的烯基、被取代或未被取代的炔基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳 基； R3是齒素、被取代或未被取代的烷基或环烷基、被取代或未被取代的芳基；被取代或未 被取代的杂芳基；M-Ar或M-hetAr，其中Ar是被取代或未被取代的芳基，hetAr是被取代或 未被取代的杂芳基，并且M是 0、S或NR9;N(R9)2、CO-NR9(CH2)n(CH2CH2O)mRlt^NR9-CO-(CH2) n(CH2CH2O)fflR10,NR9-CO-(CH2)nR10, -(CR12R13)nCOR10,NR9-SO2-(CH2)nR10,C^C-(CH2) JR9-CO-(CH2)tjRic^ (CH2)nRltl或COR1Q，其中n、m以及〇独立地是0-10、优选地0-6、更优选地 1-6的整数，R9在每次出现时独立地是氢、烷基或芳基，并且Rltl是氢、被取代或未被取代的 烷基或环烷基、被取代或未被取代的烯基或炔基、被取代或未被取代的芳基或杂芳基或离 去基、亲电子基团、反应性官能团、迈克尔受体或含有离去基、亲电子基团、反应性官能团或 迈克尔受体的部分； 馬和R4-R7独立地是氢；羟基（-0H)、巯基（-SH)、醚、硫醚、伯胺、仲胺、叔胺、醛、酮、酯、 羧酸、伯酰胺、仲酰胺、叔酰胺、仲氨基甲酸酯、叔氨基甲酸酯、脲、亚磺酰基、磺酰基、亚磺酸 基、磷酸酯、亚膦酸酯、膦酸酯、硝基、卤素、腈、CF3或被取代或未被取代的烷基、杂烷基、环 烷基、杂环烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基或烷基芳基或烷基杂芳基。
2. 如权利要求1所述的化合物，其中X、Y、W以及Z是氧。
3. 如权利要求1或2所述的化合物，其中RJP/或R8是氢或被取代或未被取代的低 碳烧基（例如甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、（CH2)3N3)、被取代或未被取代的芳 基或烷基芳基（例如苯甲基）。
4. 如权利要求1到3中任一项所述的化合物，其中R2和R4-R7是氢。
5. 如权利要求1到4中任一项所述的化合物，其中R3是NHCO(CH2)nRltl，其中Rltl是离去 基、反应性官能团、亲电子基团或迈克尔受体，其中n是0-10、优选地0-6、更优选地0-3、最 优选地1-3的整数。
6. 如权利要求1到4中任一项所述的化合物，其中R3是NH-SO2-(CH2)nRltl，其中Rltl是离 去基、反应性官能团、亲电子基团或迈克尔受体，其中n是0-10、优选地0-6、更优选地0-3、 最优选地1-3的整数。
7. 如权利要求1到4中任一项所述的化合物，其中R3是C=C-(CH2)nNH-CO-(CH2)tjRltl, 其中1?1(|是离去基、反应性官能团、亲电子基团或迈克尔受体，其中n和〇是0-10、优选地 0-6、更优选地0-3、最优选地1-3的整数。
8. 如权利要求1到4中任一项所述的化合物，其中R3是（CH2)nRltl，其中Rltl是离去基、 反应性官能团、亲电子基团或迈克尔受体，并且其中n是0-10、优选地0-6、更优选地0-3、最 优选地1-3的整数。
9. 如权利要求1到4中任一项所述的化合物，其中R3是CORltl，其中Rltl是离去基、反应 性官能团、亲电子基团或迈克尔受体。 10?如权利要求1到4中任一项所述的化合物，其中R3是CONH(CH2)m(CH2CH2O)nRltl,其 中1?1(|是离去基、反应性官能团、亲电子基团或迈克尔受体。 11?如权利要求1到4中任一项所述的化合物，其中R^NH-CO-(CH2)n(CH2CH2O)mRltl, 其中1?1(1是离去基、反应性官能团、亲电子基团或迈克尔受体。
12. 如权利要求5到11中任一项所述的化合物，其中所述离去基、反应性官能团、亲 电子基团或迈克尔受:体是齒素、置氣化物、氛基、烧氧基、芳氧基、苯甲氧基、二氣甲基、乙稀 基、含乙烯基的基团、羟基、氨基、伯胺或仲胺或受保护的胺。
13. 如权利要求1到4中任一项所述的化合物，其中1?3是NHCO(CH2)nRltl,其中n是1-10、 优选地1-6、更优选地1-3的整数，如1，并且R11是伯胺（例如NH2)、仲胺（例如NHR'）或叔 胺（例如NR'R")或被取代或未被取代的杂环烷基，如哌啶、哌嗪或吗啉。
14. 如权利要求5到11中任一项所述的化合物，其中Rltl是（CH2)pNHCO(CH2)q卤素或 (CH2)pNHCO(CH上NH2，其中p和q独立地是约1-6、优选地约1-3的整数。
15. 如权利要求1到4中任一项所述的化合物，其中R3是M-Ar或M-hetAr，其中Ar是 被取代或未被取代的芳基，hetAr是被取代或未被取代的杂芳基，并且M是0、S或NR9。
16. 如权利要求1到4中任一项所述的化合物，其中R3是被取代或未被取代的芳基。
17. 如权利要求16所述的化合物，其中芳基是苯基。
18. 如权利要求1到4中任一项所述的化合物，其中R3是被取代或未被取代的杂芳基。
19. 如权利要求18所述的化合物，其中杂芳基是吡啶基、噻吩基、异噁唑基或呋喃基。
20. 如权利要求15到19中任一项所述的化合物，其中所述化合物是表1中的化合物。
21. 如权利要求1到4中任一项所述的化合物，其中R3是卤素。
22. 如权利要求1到21中任一项所述的化合物，其中所述化合物是图1中的化合物。
23. -种具有下式的化合物：
X独立地是O或S; W和Z独立地不存在或是0、S或被取代或未被取代的亚烷基； Y是 0、S或NR; 如果价态允许，那么虚线表示任选的双键； R1独立地是氢；羟基（-0H)、巯基（-SH)、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代 的烯烃、被取代或未被取代的寡聚醚或聚醚、被取代或未被取代的伯胺、被取代或未被取代 的仲胺、被取代或未被取代的叔胺、-C(O)R或-C(O)OR,其中R是氢、卤素、被取代或未被取 代的烷基或杂烷基、被取代或未被取代的环烷基或杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或 杂芳基或齒素；被取代或未被取代的伯酰胺、被取代或未被取代的仲酰胺、被取代或未被取 代的叔酰胺、被取代或未被取代的仲氨基甲酸酯、被取代或未被取代的叔氨基甲酸酯、被取 代或未被取代的脲、亚磺酰基、磺酰基、亚磺酸基、卤素、腈、CF3、被取代或未被取代的烷基、 被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的烷基芳 基、被取代或未被取代的烯基、被取代或未被取代的炔基、被取代或未被取代的芳基或被取 代或未被取代的杂芳基； 心选自NR12-C0-(CH2)nR13'NR12-SO2-(CH2)nR13、⑶R13、（CH2)nR13'CEC-(CH2)nNR12-C〇- (CH2) 0R13、CO-NR12 (CH2)n (CH2CH2O)mR13、NR12-CO- (CH2)n (CH2CH2O) nC0R13，其中n和m是0-10、优选地0-6的整数，如0、I、2或3,R是氢、卤素、羟基、-OR、硝基、 氰基、烷基或芳基，R12是氢、烷基或芳基，并且R13是氢或离去基、反应性官能团、亲电子基 团、迈克尔受体或含有其的部分；并且 R3-R11独立地是氢；羟基（-0H)、巯基（-SH)、醚、硫醚、伯胺、仲胺、叔胺、醛、酮、酯、羧 酸、伯酰胺、仲酰胺、叔酰胺、仲氨基甲酸酯、叔氨基甲酸酯、脲、亚磺酰基、磺酰基、亚磺酸 基、磷酸酯、亚膦酸酯、膦酸酯、硝基、卤素、腈、CF3或被取代或未被取代的烷基、杂烷基、环 烷基、杂环烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基或烷基芳基或烷基杂芳基。
24. 如权利要求23所述的化合物，其中X、W以及Z是0并且Y是N。
25. 如权利要求23所述的化合物，其中X和Z是0,Y是N，并且W不存在。
26. 如权利要求22到25中任一项所述的化合物，其中Ri是氢、被取代或未被取代的 低碳烧基（例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、（CH2)3N3)、被取代或未被取 代的低碳烯基（例如丙烯基）、被取代或未被取代的芳基、烷基芳基或芳基烷基（例如苯甲 基）。
27. 如权利要求22到26中任一项所述的化合物，其中R2是NH-CO-(CH2)nR13，其中n是 0-10的整数，优选地是〇、1、2或3。
28. 如权利要求22到26中任一项所述的化合物，其中R2是NH-SO2-(CH2)nR13，其中n是 0-10的整数，优选地是〇、1、2或3。
29. 如权利要求22到26中任一项所述的化合物，其中R2是C=C-(CH2)nNH-CO-(CH2) J13，其中11和〇是0-10的整数，优选地是0、1、2或3。
30. 如权利要求22到26中任一项所述的化合物，其中R2是（CH2)nR1315
31. 如权利要求22到26中任一项所述的化合物，其中R2是COR13。
32. 如权利要求27到32中任一项所述的化合物，其中R13是氢。
33. 如权利要求27-32中任一项所述的化合物，其中R13是卤素（例如氯、溴、碘以及 氟）、叠氮化物、氰基、烷氧基或芳氧基、三氟甲基、迈克尔受体（例如乙烯基或含乙烯基的 基团）、羟基、氨基、伯胺或受保护的胺。
34. 如权利要求1到33中任一项所述的化合物，其中所述化合物是图1和10-17中的 化合物。
35. -种药物组合物，其包含一种或一种以上如权利要求1到34中任一项所述的化合 物以及一种或一种以上药学上可接受的载剂。
36. -种治疗增殖性病症的方法，其包含向有需要的患者投予包含有效量的一种或一 种以上如权利要求1到34中任一项所述的化合物的药物组合物。
37. 如权利要求36所述的方法，其中所述增殖性病症是癌症。
38. 如权利要求37所述的方法，其中所述癌症是白血病。
【文档编号】C07C225/24GK104507902SQ201380036276
【公开日】2015年4月8日 申请日期:2013年7月10日 优先权日:2012年7月10日
【发明者】王炳和, 戴朝峰, A·德拉加诺夫, 杨啸川, 孙国敬, 杨春皓, 陈维轩, 倪南婷, 周木想, 顾履冰 申请人:佐治亚州立大学研究基金会公司, 埃默里大学, 亚特兰大儿童保健