氘代依鲁替尼的制作方法
【专利摘要】本发明在一个实施方式中提供式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中式I中显示的变量在说明书中进行了定义。
【专利说明】氘代依鲁替尼
[0001] 相关申请
[0002] 本申请要求申请号为No. 61/677307,申请日为2012年07月30日的美国临时申请 的优先权。上述申请的全部内容作为本申请的参考并入。
【背景技术】
[0003] 当前的许多药物由于较差的吸收、分布、代谢和/或排泄（ADME)性质限制了它们 的广泛使用或限制了它们在某些适应症上的使用。较差的ADME性质也是导致候选药物未 能通过临床试验的主要原因。尽管采用制剂工艺和前药策略在某些情况下可以改善一些药 物的ADME性质，但是这些方法经常难以解决许多药物和候选药物存在的基本ADME问题。快 速代谢就是一个这样的问题，它导致许多本来可以高效治疗疾病的药物过快的从体内清除 掉。有可能解决药物快速清除的方法是频繁或高剂量服药以获得足够高的血药浓度。然而 该方法会带来许多潜在的治疗问题例如病人对于给药方案的依从性差、高剂量服药带来的 严重的副作用以及治疗成本的上升。快速代谢的药物也可能会使患者暴露于不良的毒性或 反应性代谢物。
[0004] 另一个影响到许多药物的ADME限制是毒性或生物活性代谢物的形成。结果，服药 的一些患者可能会经历毒性或者这类药物的安全给药可能受到限制以至于患者并未达到 活性剂的最佳剂量。某些情况下，改变给药间隔或给药方法可能有助于减少临床上的不良 反应，但是通常这些不期望的代谢物的形成是化合物代谢固有的。
[0005] 在一些选择的情况下，代谢抑制剂会与过于快速清除的药物共同施用。用于治 疗HIV感染的蛋白酶抑制剂类药物就是这种情况。FDA推荐这些药物与细胞色素P450酶 3A4(CYP3A4)的抑制剂利托那韦共同给药，其中细胞色素P450酶通常负责这些药物的代谢 (参见Kempf，D.J?等，Antimicrobialagentsandchemotherapy, 1997, 41(3) :654_60)。然 而利托那韦会产生不良反应，并且增加必然已经服用不同药物的组合的HIV患者的服药负 担。类似的，CYP2D6抑制剂奎尼丁加入到右美沙芬中为了在假性延髓情绪治疗中减少右美 沙芬的快速CYP2D6代谢。然而，奎尼丁具有不期望的副作用，极大的限制了其在可能的联合 用药中的应用（参见Wang,L等，ClinicalPharmacologyandTherapeutics, 1994, 56(6Pt 1):659-67 ;和FDAlabelforquinidineatwww.accessdata.fda.gov)〇
[0006] 总之，与细胞色素P450抑制剂联合用药并非令人满意的降低药物清除率的策略。 抑制CYP酶的活性可以影响通过该同样的酶代谢的其它药物的代谢和清除率。CYP抑制可 以造成其它药物在体内累积至毒性水平。
[0007] 氘代修饰是改进药物代谢性质的一种有潜在吸引力的策略。在该方法中，设法通 过将一个或多个氢原子进行氘原子取代减慢CYP介导的药物代谢或减少不期望的代谢物 的生成。氘是氢的安全、稳定、非辐射性的同位素。与氢相比，氘可以与碳形成更强的键。在 选择的情况下，由氘赋予的提高的键强度可以积极影响药物的ADME性质，产生改善药物的 有效性、安全性和/或耐受性的可能。同时，由于氘与氢的大小和形状基本上相同，相对于 原来仅含有氢的化学实体而言，氢原子被氘取代不会影响药物的生化效应和选择性。
[0008] 在过去35年里，仅对很少比率的已批准的药物报道了氘取代对代谢速率的影 响（参见例如Blake,MI等，JPharmSci，1975, 64:367-91 ;Foster，AB，AdvDrugRes 1985, 14:1_40( "Foster"）；Kushner，DJ等，CanJPhysiolPharmacol1999,79-88; Fisher,MB等，CurrOpinDrugDiscovDevel, 2006, 9:101-09 ("Fisher")）。结果是多变 的和具有不可预期性。对于一些化合物，氘代引起体内代谢清除率降低。对于另一些化合 物，体内代谢没有变化。还有一些化合物显示代谢清除率增加。这种氘效应的变易性导致 专家怀疑或放弃氘代修饰作为抑制不利代谢的可行药物设计策略（参见Foster第35页和 Fisher第 101 页）。
[0009] 即使氘原子掺入了已知的代谢位置，氘修饰对于药物的代谢质性的影响仍然不可 预测的。只有经过实际制备和测试，才能确定氘代药物的代谢率是否以及如何与非氘代药 物的代谢率不同。参见例如Fukuto等（J.Med.Chem. 1991，34, 2871-76)。许多药物可能具 有多个可能发生代谢的位点。需要进行氘取代的位点和看到对代谢的影响（如果有的话） 所必需的氘化程度对于各种药物将是不同的。
[0010] 发明概述
[0011] 本发明涉及新的依鲁替尼（ibrutinib)衍生物，依鲁替尼是一种布鲁顿氏酪氨酸 激酶抑制剂（BTK)，其正在积极开发用于治疗慢性淋巴细胞性白血病、套细胞淋巴瘤和多发 性骨髓瘤。依鲁替尼也可以用于治疗非何杰金淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤和自身免疫 性疾病。本发明还提供包含本发明化合物的组合物和该组合物在治疗疾病（如上述疾病） 的方法中的用途。
[0012] 尽管依鲁替尼具有潜在的有益活性，但是仍然需要开发新的化合物来治疗上述提 及的疾病和病症。
[0013] 详细说明
[0014] 定义
[0015] 术语"治疗"是指降低、抑制、减轻、消除、遏制或稳定疾病（例如本文中概述的疾 病或紊乱）的发展或进展，减轻疾病的严重程度或改善与疾病有关的症状。
[0016] "疾病"是指损害或干扰细胞、组织或器官的正常功能的任何病症或紊乱。
[0017] 应认识到，取决于合成中使用的化学材料的来源，在合成的化合物中存在 天然同位素丰度的一些变化。因此，依鲁替尼的制品固有地包含少量氘化的同位素 体（isotopologue)。尽管存在这种变异，但与本发明化合物的稳定同位素取代的程 度相比较，这种天然丰度的稳定氢同位素（氘）的浓度小而无关紧要。参见，例如， Wada,E等，Seikagaku, 1994,66:15 ;Gannes,LZ等，CompBiochemPhysiolMolIntegr Physiol, 1998, 119:725。
[0018] 在本发明的化合物中，没有专门指定为特定同位素的任何原子意味着表示该原子 的任何稳定同位素。除非另有说明，当一个位置被特别地指定为"H"或"氢"时，该位置应 理解为具有按照其天然丰度同位素组成的氢。同样，除非另有说明，当一个位置被特别地指 定为"D"或""时，该位置应理解为具有大于氘的天然丰度（其为0. 015% )至少3000倍的 丰度的氘（即，至少45 %的氘掺入）。
[0019] 术语"同位素富集系数"在本文中使用时是指特定同位素的同位素丰度与天然丰 度之间的比率。
[0020] 在其他实施方式中，本发明的化合物对于各个指定的氘原子的同位素富集系 数为至少3500 (在各个指定的氘原子处52. 5 %的氘掺入）、至少4000 (60 %氘掺入）、 至少4500(67. 5 %氘掺入）、至少5000(75 %氘掺入）、至少5500(82. 5 %氘掺入）、至 少6000 (90 %氘掺入）、至少6333. 3 (95 %氘掺入）、至少6466. 7 (97 %氘掺入）、至少 6600 (99 %氘掺入）或至少6633. 3 (99. 5 %氘掺入）。
[0021] 术语"同位素体"是指其中化学结构与本发明的特定化合物只在其同位素组成方 面不同的物质。
[0022] 术语"化合物"，当涉及本发明的化合物时，是指除了在分子的组成原子当中可能 有同位素变化之外具有相同化学结构的分子的集合。因此本【技术领域】的技术人员很清楚， 由含有指明的氘原子的具体化学结构所表示的化合物也包含较少量的在该结构的一个或 多个指定氘位置处具有氢原子的同位素体。在本发明化合物中这样的同位素体的相对量将 取决于多种因素，包括用来制造所述化合物的氘化试剂的同位素纯度和在用来制备所述化 合物的各个合成步骤中氘的掺入效率。然而，如上文所述，这样的同位素体的总体相对量 将低于化合物的55%。在其他实施方式中，这样的同位素体的总体相对量将低于化合物的 50%，低于47. 5%，低于40%，低于32. 5%，低于25%，低于17. 5%，低于10%，低于5%，低 于3 %，低于1 %或低于0. 5 %。
[0023] 本发明还提供了本发明化合物的盐。
[0024] 本发明化合物的盐在酸与所述化合物的碱性基团（例如氨基官能团）之间或碱与 所述化合物的酸性基团（例如羧基官能团）之间形成。根据另一种实施方式，所述化合物 是药学上可接受的酸加成盐。
[0025] 术语"药学上可接受的"，如在本文中使用的，是指在合理的医疗判断范围内，适合 用于与人和其他哺乳动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激、变态反应等等，并与合理的 利益/风险比相称的组分。"药学上可接受的盐"是指在施用于接受者时能够直接或间接提 供本发明化合物的任何非毒性盐。"药学上可接受的反离子"是在施用于接受者而从盐中释 放时为非毒性的盐的尚子部分。
[0026] 药学上可接受的盐可以是本发明的化合物与碱的盐。示例性的碱包括但不限于碱 金属（包括钠、钾和锂）的氢氧化物；碱土金属例如钙和镁的氢氧化物；其它金属例如铝和 锌的氢氧化物；氨，有机胺例如非取代的或羟基取代的单、双或三烷基胺，二环己基胺；三 丁基胺；吡啶；N-甲基胺；N-乙基胺；二乙基胺；三乙基胺；单、双或三Q-OlHCi-C；)-烷基 胺）例如N，N-二甲基-N-(2-羟乙基）胺或三-(2-羟乙基）胺；N-甲基-D-葡萄糖胺；吗 啉；硫代吗啉；哌啶；吡咯烷；及氨基酸例如精氨酸、赖氨酸，等。
[0027] 本发明的化合物（例如式I化合物）可以包含非对称碳原子，例如由于氘取代或 其它原因导致。由此，本发明的化合物可以作为单个对映异构体或者是两个对映异构体的 混合物存在。相应的，本发明的化合物可以作为外消旋混合物或对映体富集混合物，或作为 某种基本上不含另一可能的立体异构体的单个相应立体异构体存在。此处使用的"基本上 不含其它立体异构体"意思是存在少于25%的其它立体异构体，优选10%的其它立体异构 体，最优选少于2 %的其它立体异构体。获得或合成指定化合物的单个对映异构体的方法在 本领域是已知的，并可根据实际情况应用于终产物或起始原料或中间体。
[0028] 除非另外说明，当所公开的化合物通过结构式命名或描述而没有明确立体化学构 型且其具有一个或多个手性中心时，可以理解为其代表了该化合物所有可能的立体异构 体。
[0029] 术语"稳定化合物"，如在本文中使用的，是指具有足以允许它们制造的稳定性并 保持所述化合物的完整性充分的时间以便可用于本文中详述的目的（例如，配制成治疗产 品、供用于生产治疗化合物的中间体、可分离或可储存的中间体化合物、治疗响应于治疗剂 的疾病或病症）的化合物。
[0030] "D"和"d"均指氘。"dx_y"是指用x至y个氘原子的取代。"立体异构体"是指对 映异构体或非对映异构体。"Tert"和"t"是指叔。"US"是指美国。
[0031] 基团的一个或多个氢原子被相应数量的取代基原子（如果取代基是原子）或基团 (如果取代基是基团）代替时该基团被取代基"取代"。例如，"被氘取代的"是指一个或多 个氢原子被相应数量的氘原子代替。
[0032] 在说明书全文中，变量可以是泛指（例如"每个Y"）或特指（例如Y\Y2、Y3等）。 除非另外说明，变量泛指时意味着包括了该特定变量的所有特定实施方式。
[0033] 治疗性化合物
[0034] 本发明在一个实施方式中提供式I所示化合物：
【权利要求】
1. 一种式I所示化合物：
或其药学上可接受的盐，其中： 每个Y各自独立的选自氢和氘，条件是至少一个Y是氘。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其中Y12、Y13和Y14各自是氢。
3. 根据权利要求1所述的化合物，其中Y12、Y13和Y14各自是氘。
4. 根据权利要求1-3任一项所述的化合物，其中Y5是氢。
5. 根据权利要求1-3任一项所述的化合物，其中Y5是氘。
6. 根据权利要求1-5任一项所述的化合物，其中每个Y1是氢。
7. 根据权利要求1-5任一项所述的化合物，其中每个Y1是氘。
8. 根据权利要求1-7任一项所述的化合物，其中每个Y2是氢。
9. 根据权利要求1-7任一项所述的化合物，其中每个Y2是氘。
10. 根据权利要求1-9任一项所述的化合物，其中每个Y3是氢。
11. 根据权利要求1-9任一项所述的化合物，其中每个Y3是氘。
12. 根据权利要求1-11任一项所述的化合物，其中每个Y4是氢。
13. 根据权利要求1-11任一项所述的化合物，其中每个Y4是氘。
14. 根据权利要求1-13任一项所述的化合物，其中每个Y7是氢和每个Y8是氢。
15. 根据权利要求1-13任一项所述的化合物，其中每个Y7是氘和每个Y8是氘。
16. 根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自下列表中的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中任何未指明为氘的原子以其天然同位素丰度存在。
17. 根据权利要求1-15任一项所述的化合物，其中任何未指明为氘的原子以其天然同 位素丰度存在。
18. -种包含根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受盐以及药学上可接受载 体的药物组合物。
19. 一种抑制细胞中的BTK的方法，其特征在于包括将细胞与权利要求1所述的化合物 接触。
20. -种治疗疾病的方法，包括给需要这种治疗的患者施用权利要求1所述的化合物 或权利要求18所述的组合物，所述疾病选自由慢性淋巴细胞性白血病、套细胞淋巴瘤和多 发性骨髓瘤。
【文档编号】C07D487/04GK104507946SQ201380040337
【公开日】2015年4月8日 申请日期:2013年7月30日 优先权日:2012年7月30日
【发明者】R·D·通, A·J·摩根 申请人:康塞特医药品有限公司