一种泊马度胺的制备方法
【专利摘要】本发明涉及药物制备领域，特别涉及一种泊马度胺的制备方法。该方法包括：N-苄氧羰基-L-谷氨酰胺发生分子内关环反应，生成式II所示的S-(-)-(2-苯氧甲酰胺基)戊二酰亚胺；S-(-)-(2-苯氧甲酰胺基)戊二酰亚胺脱去苄氧羰基（CBZ），再与酸发生成盐反应，得到式III所示S-(-)-2-胺基戊二酰亚胺的盐；S-(-)-2-胺基戊二酰亚胺的盐与3-硝基邻苯二甲酸酐发生分子间缩合反应，得到式IV所示的4-硝基-沙利度胺；取4-硝基-沙利度胺，经还原反应，即得。本发明提供的泊马度胺的制备方法周期短，无需加压反应，产品纯度高，收率高，无需精制即可达到单杂均小于0.1%，更适于工业化大生产。
【专利说明】一种泊马度胺的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物制备领域，特别涉及一种泊马度胺的制备方法。
【背景技术】
[0002]多发性骨髓瘤(MM)是一种恶性浆细胞病，其肿瘤细胞起源于骨髓中的浆细胞，而浆细胞是B淋巴细胞发育到最终功能阶段的细胞。因此多发性骨髓瘤可以归到B淋巴细胞淋巴瘤的范围。临床表现主要有贫血、骨痛、肾功能不全、感染、出血、神经症状、高钙血症、淀粉样变等。多发性骨髓瘤发病率约为2~3/10万，男女比例为1.6:1，大多患者年龄>40岁。
[0003]泊马度胺(Pomalidomide)是沙利度胺类似物,结构式如式1所示，具有抗肿瘤活性，能够抑制造血肿瘤细胞增生并诱导细胞凋亡。另外，泊马度胺能抑制耐来那度胺的多发性骨髓瘤细胞株增生，能与地塞米松协同诱导肿瘤细胞凋亡。泊马度胺还能增强T细胞和自然杀伤细胞介导的免疫反应，同时抑制单核细胞产生促炎性细胞因子(如TNF-α、IL_6)。泊马度胺是继沙利度胺(Thalidomide)、来那度胺(Lenalidomide)后第三个度胺类药物，主要用于对来那度胺、硼替佐米耐药的患者。2013年2月8日泊马度胺在美国被首次批准
上市。作为治疗多发性骨髓瘤耐药的换代产品，其市场前景广阔。
[0004]
【权利要求】
1.一种式I所示泊马度胺的制备方法，其特征在于，包括如下步骤: 步骤A:在第一溶剂和缩合剂存在的条件下，N-苄氧羰基-L-谷氨酰胺发生分子内关环反应，生成式II所示的S-(-)-(2-苯氧甲酰胺基)戊二酰亚胺；
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤C中所述分子间缩合反应的时间为2~6h，温度为(TC~189°C。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤D中所述还原反应的压力为常压。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤A中所述分子内关环反应的时间为4~10h，温度为(TC~101 °C。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤A中所述缩合剂为N，N-羰基二咪唑、二环己基碳化二亚胺或无水1-羟基-苯并-三氮唑。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤B中所述酸选自盐酸、氢溴酸、醋酸或甲酸。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤B中所述第二溶剂为甲醇、乙醇或1，4- 二氧六环中的一种或两者以上的混合物。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤B中所述脱去苄氧羰基的反应温度为(TC~189°C。`
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤C中所述第三溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、乙酸或甲酸中的一种或两者以上的混合物。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤D中所述还原反应的还原剂为钯碳。
【文档编号】C07D401/04GK103694221SQ201410015422
【公开日】2014年4月2日 申请日期:2014年1月14日 优先权日:2014年1月14日
【发明者】李靖, 王信见, 夏雪峰, 吴进 申请人:重庆泰濠制药有限公司