泊马度胺的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种抗多发性骨髓瘤药物泊马度胺的制备方法，包括如下步骤：将式Ⅳ所示的化合物，溶于溶剂中，无需添加任何催化剂即能进行自身环合反应，然后降温，析出固体，收集所得固体，即为所述的目标产物泊马度胺；本发明与已公开报道的方法相比，优势在于：原料易得，反应步骤少，条件温和，后处理简单，收率高，而且在终产品中不存在重金属残留问题，适合大规模工业化生产。
【专利说明】泊马度胺的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及抗多发性骨髓瘤药物泊马度胺(3-氨基-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-邻苯二甲酰亚胺)的制备方法。
【背景技术】
[0002]多发性骨髓瘤(MM)是一种恶性浆细胞病，其肿瘤细胞起源于骨髓中的浆细胞，而浆细胞是B淋巴细胞发育到最终功能阶段的细胞，目前WHO将其归为B细胞淋巴瘤的一种，称为浆细胞骨髓瘤/浆细胞瘤。其特征为骨髓浆细胞异常增生伴有单克隆免疫球蛋白或轻链(M蛋白)过度生成，而极少数患者可以是不产生M蛋白的未分泌型MM。多发性骨髓瘤常伴有多发性溶骨性损害、高钙血症、贫血、肾脏损害。由于正常免疫球蛋白的生成受抑，因此容易出现各种细菌性感染。发病率估计为2~3/10万，男女比例为1.6:1，大多患者年龄>40 岁。
[0003]目前，治疗多发性骨髓瘤的药物主要包括:硼替佐米、卡啡佐米以及泊马度胺等，其中泊马度胺主要用于对硼替佐米产生耐药的患者，疗效较好。
[0004]泊马度胺(Pomalidomide),化学名为3_氨基-(2，6_ 二氧代_3_哌唳基)-邻苯二甲酰亚胺，是由Celege公司研究开发的一种口服免疫调节抗肿瘤药物，于2013.2.8获FDA
批准在美国上市，用于治 疗转移性难治性多发性骨髓瘤，临床形式为外消旋混合物。
[0005]
【权利要求】
1.泊马度胺的制备方法，其特征在于，包括如下步骤:将式IV所示的化合物，溶于溶剂中，进行自身环合反应，然后降温，析出固体，收集所得固体，即为所述的目标产物泊马度胺
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、乙腈或甲苯中的一种以上。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，溶剂与化合物IV的体积质量比为15~200mL/g 化合物IV。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，溶剂与化合物IV的体积质量比为50~IOOmL/g 化合物IV。
5.根据权利要求1~4任一项所述的方法,其特征在于,反应温度为50~100°C。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，反应温度为60~80°C。
7.根据权利要求1~4任一项所述的方法，其特征在于，反应时间为0.5~3.0小时。
8.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，反应时间为0.5~3.0小时。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，温度降至为O~30°C。
【文档编号】C07D401/04GK103724323SQ201410024968
【公开日】2014年4月16日 申请日期:2014年1月20日 优先权日:2014年1月20日
【发明者】李建其, 黄道伟, 周爱南, 刘育, 朱梅誉 申请人:上海医药工业研究院, 中国医药工业研究总院