橙皮苷一锅煮法制备香叶木素的制作方法
【专利摘要】橙皮苷一锅煮法制备香叶木素，该技术经以下步骤：一锅煮反应；粗品制备；精品制备；干燥，粉碎，检测，混合，包装。将原本需要两步反应的两个步骤在一个步骤中同步进行，而且在反应釜上安装自动控温仪，避免了以前温度的上升或下降靠人工操作，极大提高了生产效率；尤其是脱氢试剂的用量只有传统方法的1～5％，生产成本大幅降低。反应终点的判断以高效液相控制，极大的提高了反应的精确性，避免了传统方法的酸水解，反应条件温和，时间短，收率和纯度均较高，资源节约，环境友好。
【专利说明】橙皮苷一锅煮法制备香叶木素
【技术领域】
[0001]本发明涉及橙皮苷一锅煮法制备香叶木素【背景技术】
[0002]香叶木素(Diosmetin)是一种黄酮类化合物，黄色粉末，分子式C16H12O6,分子量300.26，熔点256~258°C。香叶木素具有抗氧化、抗感染、抗休克和抗诱变和抗变应性特性功效，广泛应用于功能性食品、化妆品和未来药物。具有抑制人CYPlA酶活力，抑制致癌物质的致癌活性，作为治疗HIV和其它病毒感染的抗病毒药物，MAP激酶的抑制制剂，治疗各种炎症，可利尿、降压，对平滑肌有中度解痉作用。香叶木素可由柠檬Citrus Iimon(L)Burm的果皮提取，生产工艺主要由乙醇提取、浓缩萃取、柱色谱、结晶等工序，但产量很小，无工业化生产意义。由橙皮苷制备香叶木素由两个反应组成，橙皮苷制备香叶木苷，再由香叶木苷得到香叶木素，或由橙皮苷制备橙皮素，再由橙皮素得到香叶木素。
[0003]目前，国内外制备香叶木素有两种方式:天然提取和半合成。半合成是直接由橙皮素一步制备或从橙皮苷经两步反应得到香叶木素。橙皮苷制备橙皮素，再由橙皮素制备香叶木素，或者橙皮苷制备香叶木苷，再由香叶木苷制备香叶木素。无论是从橙皮素直接制备还是由橙皮苷开始制备，若采用橙皮苷为原料都要经过两步反应才能制备，而且碘的用量较大。天然提取步骤繁杂，收率低。综观国内外文献，橙皮苷制备香叶木苷大致有三种方式:溴脱氢；碘脱氢；NBS /过氧化甲苯酰脱氢。I)溴水对橙皮苷脱氢分两步反应，HOTowitzRobert M.Geatili Runo等人报道的收率仅有56.2%，含量92.0%，工艺繁琐，条件复杂，而且要用到有毒试剂溴水，成本高；溴气对橙皮苷脱氢，杨爱玲认溴气对橙皮苷脱氢，收率56 %，收率低，且要用到醋酐，二氯甲烷，试剂较多，操作困难。2) NBS /过氧化甲苯酰对橙皮苷脱氢，工艺复杂，大 体分为三个步骤:①母核乙酰化以保护所有羟基；②母核2、3位双键的生成以氧化剂或溴化剂处理乙酰化母核；③母核乙酰基的脱除以碱的稀醇溶液处理上述产物脱除乙酰基。Horowitz Robert M.Geatili Rruno等人认NBS /过氧化甲苯酰对橙皮苷脱氢，需要特殊试剂，成本较高，收率低，都不适合工业化生产。3)碘对橙皮苷脱氢，采用碘/吡啶脱氢，只有一步反应，章思规，章伟等人采用碘对橙皮苷脱氢，收率达94%，含量不详。冯宣等人采用碘脱氢，收率仅70 %，单杨等人采用碘/吡啶脱氢，收率较高，但含量不详。骆萌以溴和碘两种收率仅58%，含量89%。收率和含量较高，但成本较高，主要是碘的用量太大，如何降低碘的用量成为技术的核心。传统工艺的主要特点是工艺路线复杂、生产周期长、收率低、成本高。香叶木苷制备香叶木素条件苛刻，需要特殊设备，加压高温下长时间反应，收率和纯度不高，环境污染大。
[0004]香叶木苷目前以法国及西班牙为主要生产地，普遍采用的NBS /过氧化甲苯酰对橙皮苷脱氢。产品收率56%，含量90%，工艺条件:醋酐为乙酰化试剂和反应剂，吡啶作为乙酰化反应的催化剂，投料比为m(橙皮苷):m(醋酐):m(吡啶)=1: 7: 0.5，升温搅拌溶解，123~125°C保温10小时后，回收醋酐至物料黏稠直至蒸干，冷却至70°C以下，每份橙皮苷加7.5份1，2_ 二氯乙烷溶解，溶解完全后通溴气0.3份搅拌2.5小时，加3份水水洗后加甲醇4.5份，水5.5份，片碱0.95份，搅拌35分钟，水解温度50°C，静置I小时，分出二氯乙烷，加醋酸调pH=7析出结晶，过滤既得香叶木苷产品。传统工艺的主要特点是工艺技术非常复杂、生产周期长、收率低、成本高。香叶木苷的合成工艺中其原料橙皮苷分离和纯化的纯度是保证合成香叶木苷含量收率的关键因素，控制合理操作条件，是影响香叶木苷质量及收率的主要因素。
[0005]本发明采用橙皮苷为原料一锅煮法制备香叶木素，将原本需要两步反应的过程简化为一步反应进行，反应条件温和，时间短，收率和纯度均较高，无环境污染问题，尤其是关键试剂的用量只有传统工艺的I~5%，生产成本大幅降低。粗品制备过程由于反应浓缩物中含有大量的杂质，以前用碱溶酸沉法，得到的产品收率低，颜色呈红棕色，现在用沉淀法，收率高，含量高，色泽好，粗品制备的好坏关系到产品的收率和精品的质量状况。精品制备中以醋酸代替盐酸，得到的产品色泽较好。反应罐体温度控制在90~110°C之间，在搅拌下回流反应5~16h，在控制范围内对香叶木素反应液检测，反应物中橙皮苷残留量^0.5% (面积归一法)，说明反应控制合理有效，可保证产品质量稳定；在温度80±2°C、真空度-(0.06~0.08)Mpa的条件下蒸馏回收溶剂，在控制范围内可以有效降低溶剂在反应物中的残留量，操作在控制范围内，得香叶木素粗品。将香叶木素湿品转移到干燥机中，在温度80 ± 2 °C的条件下干燥，所有参数均在控制范围之内，香叶木素水分含量< 6.0%。经对多次对香叶木素检测统计，平均含量为98.68%，平均水分平均4.96%，硫酸盐灰分小于0.1%。从以上结果看，香叶木素车间生产的香叶木素产品生产过程处于受控状态，控制结果均在规定范围内。
【发明内容】
[0006]第一一锅煮反应:定量的橙皮苷溶于计量的溶剂A中，加入辅料B，C在一定温度下反应，高效液相控制反应终点，得到香叶木素反应液。
[0007]第二粗品制备:反应液呈红棕色，减压浓缩，得到浓缩物，加入纯化水充分搅拌，压滤，滤饼再加入纯净水搅成糊状，沉淀，压滤，水洗，得到香叶木素粗品。
[0008]第三精品制备:香叶木素粗品以溶剂溶解后，加入活性炭脱色，过滤，精制，得到香叶木素精品。
[0009]第三精品干燥:将香叶木素湿品转移到干燥机中干燥，称重。
[0010]第四粉碎，混合，包装:将干燥后的香叶术素用粉碎机粉碎，粉碎完成后取样检测，混合，包装。
【具体实施方式】
[0011]方式一:500Kg反应釜中，加入300.0Kg溶剂A，缓慢加入橙皮苷100.0kg，然后再加入辅料B1.0~3.0kg,辅料C3.0~4.5kg搅拌下缓慢加热到90~10(TC，此温度下反应5~16h。取样品检测香叶木素的含量，当橙皮苷含量低于0.5%后停止反应。在真空度为-(0.01~0.07) Mpa下回收溶剂，于残留物中加入500~1000L纯化水，微微加热，充分搅拌成糊状后过滤，得到黄色滤饼，将滤饼再加入纯化水搅成糊状，沉淀，过滤，得到香叶木素湿的粗品。将香叶木素粗品投入精制罐中加入500~800L纯化水，充分搅拌成糊状，加入10%氢氧化钠溶液50~100L，充分搅拌溶解，加入1.5~2.5kg活性炭，加热至40~60°C保温30min，过滤，滤液呈清亮黄棕色，用冰醋酸调中性后沉淀5~12h，压滤，滤饼用纯化水3X500L洗涤，滤干，得香叶木素湿的精品，转移到双锥回转真空干燥机中，温度70±5°C干燥。将干燥后的香叶木素用粉碎机粉碎，粉碎完成后取样检测，确定混批批次，将其加入到总混机，混合完成。物料分装在聚乙烯包装袋中，取样检测，扎封口，套第2层包装袋，扎封口，外包，贴签入库。
[0012]方式二:1000Kg反应釜中，加入600~700Kg溶剂A，将橙皮苷200kg缓慢加入反应釜中，充分搅拌溶解，然后再加入辅料B2.0~3.0kg,辅料C6.5~8.5kg，充分搅拌，缓缓加热到90~100°C，在此温度下反应I~10h，取反应液检测香叶木素的含量，橙皮苷含量低于0.5%后停止反应。在真空度为-(0.01~0.06)Mpa下回收溶剂,得到香叶木素浓缩液，在浓缩液中加入800~1500L纯化水，充分搅拌30min，过滤，得黄色滤饼，将滤饼以500~800L纯化水搅成糊状，过滤，得到香叶木素粗品。将香叶木素粗品烘干，投入精制罐中加入1000~1500L甲醇，加热回流，充分搅拌溶解，加入2.5~4.5kg活性炭保温30min，过滤，滤液呈清亮黄棕色，减压浓缩至200L，用冰醋酸调pH5~6后结晶，离心，滤饼用3 X 800L纯化水洗涤，得香叶木素湿的精品，转移到双锥回转真空干燥机中，温度60±5°C干燥。将干燥后的香叶木素用粉碎机粉碎，粉碎完成后取样检测，确定混批批次，将其加入到总混机，混合完成。物料分装在聚乙烯包装袋中，取样检测，扎封口，套第2层包装袋，扎封口，外包，贴签入库。`
【权利要求】
1.橙皮苷一锅煮法制备香叶木素，其特征在于，以橙皮苷为原料，该方法依次经以下步骤: (1)一锅煮法反应:橙皮苷在溶剂A中溶解后，加入辅料B，C反应，得到香叶木素反应液。 (2)粗品制备:香叶木素反应液减压浓缩，加入纯化水充分搅拌，过滤，滤饼再加纯化水搅成糊状，沉淀，过滤，得到湿的香叶木素粗品。 (3)精品制备:溶解釜中加入溶剂，搅拌下加入香叶木素粗品，搅拌溶解，加入活性炭脱色，过滤，由滤液可制得香叶木素湿的精品。 (4)干燥，粉碎，混合，包装:将香叶木素湿的精品转移到双锥回转真空干燥机中干燥。
2.如权利要求1所述的橙皮苷一步法制备香叶木素，其特征在于，步骤(1)中一锅烩反应中溶剂A为吡啶、1，4_ 二氧环己烷、二甲基甲酰胺、甲酰胺中之一；辅料B为碘、溴水中之一；辅料C为碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠中之一。
3.如权利要求1所述的橙皮苷一步法制备香叶木素，其特征在于，步骤(1)中橙皮苷与溶剂A的质量比为:1: 4~1: 8 ;橙皮苷与辅料B的质量比为:1: 0.01~1: 0.05;橙皮苷与辅料C的质量比为:I: 0.03~1: 0.1。
4.如权利要求1所述的橙皮苷一步法制备香叶木素，其特征在于，步骤⑴中反应温度为90~100°C;步骤(1)中反应过程中，在反应釜上安装自动控温仪，避免了以前温度的上升或下降罪人工操作，极大提闻了生广效率；反应终点的判断以闻效液相控制，极大的提闻了反应的精确性。`
5.如权利要求1所述的橙皮苷一步法制备香叶木素，其特征在于，步骤(2)中浓缩反应液比重为1.0~1.3,加入纯化水沉淀出香叶木素,过滤得到粗品。
6.如权利要求1所述的橙皮苷一步法制备香叶木素，其特征在于，步骤(3)中溶剂可为5~30%氢氧化钠、5~30%氢氧化钾溶液、甲醇、乙醇或丙酮中之一。
7.如权利要求1所述的橙皮苷一步法制备香叶木素，其特征在于，步骤(3)中精品的获得可采用碱溶酸沉法，碱水溶解，加活性炭脱色，过滤去不溶物，得到香叶木素碱水溶液，调节酸碱度，沉淀，过滤，洗涤，得到湿的精品香叶木素。
8.如权利要求1所述的橙皮苷一步法制备香叶木素，其特征在于，步骤(3)中精品的获得可将香叶木素粗品烘干后采用甲醇、乙醇或丙酮加热溶解，加活性炭脱色，过滤去不溶物，得到香叶木素溶液，浓缩，结晶，离心，洗涤，得到湿的精品香叶木素。
【文档编号】C07D311/30GK103819439SQ201410042948
【公开日】2014年5月28日 申请日期:2014年1月21日 优先权日:2014年1月21日
【发明者】李玉山 申请人:李玉山