氟苯尼考琥珀酸钠的制备方法
【专利摘要】本发明提供了一种氟苯尼考琥珀酸钠的制备方法，用于解决现有氟苯尼考琥珀酸钠合成中存在的操作复杂，有机溶剂和催化剂用量多，成本高，污染大的问题。氟苯尼考、琥珀酸酐、相转移催化剂加入到有机溶剂中，搅拌，控制温度在-10～30℃，然后将碱的水溶液向上述混合液中滴加，维持-10～30℃搅拌反应一段时间后，分液，即得氟苯尼考琥珀酸钠的水溶液，将水溶液喷雾干燥即可获得氟苯尼考琥珀酸钠，所述的碱选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、甲酸钠、乙酸钠、丙酸钠、丁酸钠中的一种或多种。本发明的制备方法，降低了有机试剂的使用量，降低了成本，适合工业化生产。
【专利说明】氟苯尼考琥珀酸钠的制备方法
[0001]
【技术领域】
[0002]本发明属于药物【技术领域】，具体地说，涉及一种氟苯尼考琥珀酸钠的制备方法。
【背景技术】
[0003]氟苯尼考(Florfenicol)又名氟洛芬、氟甲砜霉素，是在上世纪八十年代后期成功研制的一种新的兽医专用氯霉素类的广谱抗菌药，1990年首次在日本上市，1993年挪威批准该药治疗鲑的疖病，1995年法国、英国、奥地利、墨西哥及西班牙批准用于治疗牛呼吸系统细菌性疾病。在日本和墨西哥还批准用作猪的饲料添加剂，预防和治疗猪的细菌性疾病(邱银生等，1996)，我国目前已通过了该药的审批，被批准用于猪，牛，XI，鱼的细菌性感染。
[0004]氟苯尼考的制剂形式有粉剂，预混剂，溶液和注射液。但是氟苯尼考在水中溶解度很低，限制了直接饮水给药，溶液剂倒入水中容易析出堵住管线。目前通过普通的制剂方法无法解决药物难溶于 水的问题，现在目前国外有将氟苯尼考改造成磷酸酯的做法，改善了水溶性，但是合成条件苛刻，反应过程较为危险，成本高。
[0005]现有技术制备氟苯尼考琥珀酸钠的方法是:将氟苯尼考和催化剂DMAP或者三乙胺加到乙腈或丙酮或石油醚中，然后加入琥珀酸酐，加热升温至50度进行反应，蒸干有机溶剂后，与氢氧化钠的乙醇溶液等进行反应，生成氟苯尼考琥珀酸钠。该方法存在以下缺陷:催化剂DMAP和三乙胺价格昂贵，三乙胺具有恶臭味，操作环境差，并且三乙胺难以和有机溶剂分离，造成回收困难，蒸干有机溶剂在工业生产时比较难以操作，更换其他溶剂操作繁琐，有机溶剂用量过多等，而且该方法操作步骤复杂，原料昂贵，有机溶剂和催化剂用量过多导致成本高，污染大，以及需要将溶剂蒸干，更换其他溶剂进行成盐反应操作繁琐的问题。
【发明内容】
[0006]本发明提供了一种氟苯尼考琥珀酸钠(又名氟苯尼考丁二酸钠)的制备方法，解决了现有工艺中操作复杂，原料昂贵，有机溶剂和催化剂用量过多导致的成本高，污染大，以及需要将溶剂蒸干，更换其他溶剂进行成盐反应操作繁琐的问题。
[0007]为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案予以实现:
一种氟苯尼考琥珀酸钠的制备方法，采用以下步骤，氟苯尼考、琥珀酸酐、相转移催化剂加入到有机溶剂中，搅拌，控制温度在-10~30°C，然后将碱的水溶液向上述混合液中滴加，维持-10~30°C搅拌反应一段时间后，分液，即得氟苯尼考琥珀酸钠的水溶液，将水溶液喷雾干燥即可获得氟苯尼考琥珀酸钠，所述的碱选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、甲酸钠、乙酸钠、丙酸钠、丁酸钠中的一种或多种。
[0008]作为优选，控制反应温度在-5~IOV0
[0009]作为优选，反应时间在0.5~10 h，优选0.5~5 h。[0010]作为优选，相转移催化剂选自:PEG-200、PEG-400、PEG-600、季铵盐中的一种或多种，其中，季铵盐采用苄基三甲基卤化铵或十二烷基三甲基卤化铵。
[0011]作为优选，氟苯尼考与琥珀酸酐摩尔比为1: 1.0~1.1，氟苯尼考与碱的摩尔比为 1: 0.5 ~1.1。
[0012]作为优选，有机溶剂选自:正戊烷、正己烷、环己烷、正庚烷、石油醚、二甲苯、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙酸乙酯中的一种或多种。
[0013]优选的氟苯尼考琥珀酸钠制备技术方案步骤如下:
氟苯尼考、琥珀酸酐、相转移催化剂加入到有机溶剂中，搅拌，控制温度在-5~10°C，然后将碱的水溶液向上述混合液中滴加，维持-5~10°C搅拌反应0.5~5小时后,分液,即得氟苯尼考琥珀酸钠的水溶液，将水溶液喷雾干燥即可获得氟苯尼考琥珀酸钠。上述方案中的碱选自:氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、甲酸钠、乙酸钠、丙酸钠、丁酸钠或者它们的混合物；氟苯尼考与琥珀酸酐摩尔比为1:1.0~1.1,氟苯尼考与碱的摩尔比为1:0.5~1.1 ;相转移催化剂选用PEG-400或苄基三甲基卤化铵或十二烷基三甲基卤化铵；有机溶剂选自:正己烷、环己烷、二氯甲烷、二甲苯、甲苯或者他们的混合物。
[0014]具体合成路线如下:
本发明采用了有机溶剂和水作为混合溶媒，在相转移催化剂的作用下，不但减少了有机溶剂的用量，降低了成本，提高了操作过程的安全性，而且无需采用大量的DMAP或者三乙胺等有机碱作为催化剂，而是采用较便宜的碱一步直接成钠盐，减少了操作步骤和试剂的用量，以很高的收率获得了氟苯尼考琥珀酸钠，成本低，适合工业化生产。
[0015]本发明是采用有机溶剂和水作为混合溶媒，氟苯尼考、琥珀酸酐、碱一步直接反应生成氟苯尼考琥珀酸钠。本发明的制备方法，降低了有机试剂的使用量，降低了成本，适合工业化生产。
【具体实施方式】
[0016]下面结合【具体实施方式】对本发明作进一步详细的说明。
[0017]实施例1
35.8g氟苯尼考，10.0g琥珀酸酐、0.3g苄基三甲基氯化铵加入到二氯甲烷中，搅拌，控制温度在-10~0°C，然后将含8.4g碳酸氢钠的水溶液向上述混合液中滴加，维持-10~(TC搅拌反应0.5h后，分液，水相为氟苯尼考琥珀酸钠的水溶液，将水溶液喷雾干燥即可获得氟苯尼考琥珀酸钠产品46.5g，收率97%。
[0018]实施例2
358g氟苯尼考，IlOg琥珀酸酐、2 g PEG-400加入到正己烷中，搅拌，控制温度在O~10 °C，然后将含53 g碳酸钠的水溶液向上述混合液中滴加，维持O~10°C搅拌反应2 h后，分液，水相为氟苯尼考琥珀酸钠的水溶液，将水溶液喷雾干燥即可获得氟苯尼考琥珀酸钠产品450g，收率94% 。
实施例3
358g氟苯尼考，IlOg琥珀酸酐、2.5 g十二烷基三甲基氯化铵加入到二甲苯中，搅拌，控制温度在10~30 °C，然后将含90 g乙酸钠的水溶液向上述混合液中滴加，维持10~30°C搅拌反应IOh后，分液，水相为氟苯尼考琥珀酸钠的水溶液，将水溶液喷雾干燥即可获得氟苯尼考琥珀酸钠产品436g，收率91%。
[0019]实施例4
358g氟苯尼考，105g琥珀酸酐、1.5 g PEG-200加入到二甲苯中，搅拌，控制温度在-5~5°C，然后将含40 g氢氧化钠的水溶液向上述混合液中滴加，维持-5~5°C搅拌反应2h后，分液，水相为氟苯尼考琥珀酸钠的水溶液，将水溶液喷雾干燥即可获得氟苯尼考琥珀酸钠产品445g，收率93%。
[0020]以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非是对本发明作其它形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或改型为等同变化的等效实施例。但是凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同 变化与改型，仍属于本发明技术方案的保护范围。
【权利要求】
1.一种氟苯尼考琥珀酸钠的制备方法，其特征在于采用以下步骤，氟苯尼考、琥珀酸酐、相转移催化剂加入到有机溶剂中，搅拌，控制温度在-10~30°C，然后将碱的水溶液向上述混合液中滴加，维持-10~30°C搅拌反应一段时间后，分液，即得氟苯尼考琥珀酸钠的水溶液，将水溶液喷雾干燥即可获得氟苯尼考琥珀酸钠，所述的碱选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、甲酸钠、乙酸钠、丙酸钠、丁酸钠中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述氟苯尼考琥珀酸钠的制备方法，其特征在于:控制反应温度在-5 ~10°C。
3.根据权利要求1所述氟苯尼考琥珀酸钠的制备方法，其特征在于:反应时间在.0.5 ~10 ho
4.根据权利要求1-3中任一项所述氟苯尼考琥珀酸钠的制备方法，其特征在于:所述相转移催化剂选自:PEG-200、PEG-400、PEG-600、季铵盐中的一种或多种，其中，季铵盐采用苄基三甲基卤化铵或十二烷基三甲基卤化铵。
5.根据权利要求1-3中任一项所述氟苯尼考琥珀酸钠的制备方法，其特征在于:氟苯尼考与琥珀酸酐摩尔比为1: 1.0~1.1,氟苯尼考与碱的摩尔比为1: 0.5~1.1。
6.根据权利要求1所述氟苯尼考琥珀酸钠的制备方法，其特征在于:所述的有机溶剂选自:正戊烷、正己烷、环己烷、正庚烷、石油醚、二甲苯、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙酸乙酯中的一种或多种。
7.根据权利要求1所述氟苯尼考琥珀酸钠的制备方法，其特征在于: 氟苯尼考、琥珀酸酐、相转移催化剂加入到有机溶剂中，搅拌，控制温度在-5~10°C，然后将碱的水溶液向上述混合液中滴加，维持-5~10°C搅拌反应0.5~5小时后,分液,即得氟苯尼考琥珀酸钠的水溶液，将水溶液喷雾干燥即可获得氟苯尼考琥珀酸钠，上述过程中，所用的碱选自:氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、甲酸钠、乙酸钠、丙酸钠、丁酸钠或者它们的混合物；氟苯尼考与琥珀酸酐摩尔比为1:1.0~1.1,氟苯尼考与碱的摩尔比为1:0.5~.1.1 ;相转移催化剂选用PEG-400或苄基三甲基卤化铵或十二烷基三甲基卤化铵；有机溶剂选自:正己烷、环己烷、二氯甲烷、二甲苯、甲苯或者他们的混合物。
【文档编号】C07C55/10GK103739527SQ201410046294
【公开日】2014年4月23日 申请日期:2014年2月10日 优先权日:2014年2月10日
【发明者】林扬, 蒋贻海, 贺倩倩, 姚德勇, 刘元元 申请人:青岛蔚蓝生物股份有限公司