靶向人La蛋白的先导化合物及其在制备抗乙型肝炎病毒的药物中的用途
【专利摘要】本发明属制药领域，涉及靶向人La蛋白的先导化合物及其在制备抗乙型肝炎病毒的药物中的用途。本发明通过对靶标La蛋白增加HBV?RNA稳定性的研究，筛选得到式（Ⅰ）的靶向人La蛋白的先导化合物，经试验显示，所述的先导化合物具有较强的抗病毒活性，和具有靶向La蛋白的作用。本发明的先导化合物可进行进一步的结构优化，具有较好的应用前景；所述的先导化合物及其衍生物可用于制备抗乙型肝炎病毒的药物，也可用于制备以La蛋白为靶标的药物。
【专利说明】靶向人La蛋白的先导化合物及其在制备抗乙型肝炎病毒的药物中的用途
[0001]本申请为发明名称:靶向人La蛋白的先导化合物及其在制备抗乙型肝炎病毒的药物中的用途，申请号:2011100712125，申请日:2011年3月23日的分案。
【技术领域】
[0002]本发明属制药领域，涉及靶向人La蛋白的先导化合物的新的药用用途，具体涉及靶向人La蛋白的先导化合物在制备抗乙型肝炎病毒的药物中的用途。
【背景技术】
[0003]已知乙型肝炎是严重威胁人类健康的传染病之一。据美国Hollinger统计报告，乙肝病毒呈全球性分布，目前世界上约有3.5亿HBV慢性携带者，每年约有100万人死于HBV引起的疾病。我国属于HBV感染的高流行区域。2007年《中国卫生统计年鉴》显示，我国病毒性肝炎的发病率已由2000年的64.91/10万人上升至2006年的102.09/10万人，慢性乙肝患者达2000多万人，约占人口总数的1.6%左右；其中，乙肝病毒表面抗原携带率高达9.8%，总人数高达I亿多人。《中国慢性乙型肝炎防治指南》中将阿德福韦酯、恩替卡韦和拉米夫定推荐为全国抗乙肝病毒的一线用药，这些核苷与核苷酸类似物通过抑制HBV DNA的复制，达到缓解或治疗乙肝的作用。
[0004]随着药物应用面的拓宽和用药人群的增加，国内外相继报道拉米夫定等核苷类药物长期用药后，存在着病人顺应性问题和诸多不良反应，其耐药率已达到69% ;由于所述药物敏感性的下降，在少数免疫功能缺陷病人中出现了 HBV DNA聚合酶基因发生突变的病毒株，导致了体内病毒变异和病情恶化现象，从而限制其长期应用。
[0005]在开发新药中常用到 虚拟筛选(virtual screening)的方法,该方法通过计算法筛选出可能有治疗效用的化学分子。目前应用较为广泛的是对药物的标靶(target)利用X-ray绕射或核磁共振(NMR)的实验，或运用生物信息结构预测的方法，得到标靶的三维高分辨率结构后，再进行虚拟筛选。药物虚拟筛选成功的必要条件有三个:(I)足够大的化学空间(chemical space), (2)准确的评分函数(scoring function), (3)高效率的搜寻演算法(searching algorithm);所述的化学空间，即所用的化学数据库；广义来讲，化学空间则包括配体(ligand)和受体较可能存在的构形(conformation);所述的评分函数，其设计主要是从蛋白质结构数据库(Protein Databank, http://www.pdb.0rg)中寻找分辨率较好的配体与受体的结合体(complex)，运用一些能量的计算，加上诸如多变量线性回归(multivariate linear regression)的统计方法，建立一个准确的数学函数，并可快速有效地推测未知的配体对一给定的受体是否可稳定地结合，甚至预测结合强度(bindingaffinity)或结合的自由能(binding free energy)。上述评分函数是根据配体分子相对于受体做平移(translation)、旋转(rotation)、或者是构形变化(conformationalchanges)时十分复杂的能量变化情形,寻找具有最佳评分值的结合模式。
[0006]有研究指出，磷酸化是La蛋白的活性形式，La蛋白有助于增加HBV RNA的稳定性。迄今为止，尚未见有关针对La蛋白结合机制设计的生物学或化学治疗药物的报道。
【发明内容】
[0007]本发明的目的是提供靶向人La蛋白的先导化合物的新的药用用途，具体涉及靶向人La蛋白的先导化合物在制备抗乙型肝炎病毒的药物中的用途。
[0008]本发明在对靶标La蛋白增加HBV RNA稳定性的研究基础上，筛选得到具有新结构实体的靶向人La蛋白的先导化合物，所述的靶向人La蛋白的先导化合物为针对La与RNA结合位点的小分子结构的化合物。
[0009]本发明中，所述的先导化合物是HBSCll或15或34，具有式(I )的化学结构:
[0010]
【权利要求】
1.式(I)结构的靶向人La蛋白的先导化合物HBSC34在制备抗乙肝病毒制剂或药物中的用途，
2.按权利要求1所述的靶向人La蛋白的先导化合物HBSC34，其特征在于，所述的先导化合物HBSCll为针对La蛋白与RNA结合位点的小分子结构的化合物。
3.按权利要求1所述的靶向人La蛋白的先导化合物HBSC34，其特征在于，所述的先导化合物HBSC34化学名为:(S)_苄基环戊基(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1_氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯，(S) -benzyleye1pentyI (1- (methoxy (methyl) amino) -1-oxobutan-2-yl)carbamate)。
4.权利要求1的式(I)结构的靶向人La蛋白的先导化合物HBSC34在制备治疗乙型肝炎的药物中的用途。
5.权利要求1的式(I)结构的靶向人La蛋白的先导化合物HBSC34在制备以La蛋白为靶标的药物中的用途。
6.权利要求1的靶向人La蛋白的先导化合物HBSC3的制备方法，其特征在于，通过下述合成路径制得:
【文档编号】C07C269/06GK103860538SQ201410066584
【公开日】2014年6月18日 申请日期:2011年3月23日 优先权日:2011年3月23日
【发明者】汤静, 刘皋林, 张健, 陈颖毅 申请人:上海市第一人民医院, 上海交通大学医学院