氨基二氢噻嗪衍生物的制作方法

文档序号:3491604阅读:232来源:国知局
氨基二氢噻嗪衍生物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及氨基二氢噻嗪衍生物。以式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物作为有效成分的BACE1抑制剂(式中,环A为可具有取代基的碳环式基团或可具有取代基的杂环式基团;E为低级亚烷基等;X为S、O或NR1;R1为氢或低级烷基;R2a、R2b、R3a、R3b、R4a和R4b各自独立表示氢、卤素、羟基等;n和m各自独立为0~3的整数,n+m为1~3;R5为氢、可具有取代基的低级烷基等)。
【专利说明】氨基二氢噻嗪衍生物
[0001]本申请是原案申请日为2006年10月23日、原案申请号为200680048810.8 (国际申请号为PCT/JP2006/321015)、发明名称为“氨基二氢噻嗪衍生物”的专利申请的分案申请。
【技术领域】
[0002]本发明涉及具有淀粉状β蛋白(amyloid β protein)产生抑制作用、作为由淀粉状β蛋白的产生、分泌和/或沉积所诱发的疾病的治疗药有用的化合物。
【背景技术】
[0003]在阿尔茨海默病患者的脑内广泛确认到被称作淀粉状β蛋白的含有约40个氨基酸的肽蓄积在神经细胞外形成的不溶性斑点(老年斑)。认为该老年斑通过杀灭神经细胞而引发阿尔茨海默病 ,作为阿尔茨海默病治疗药,正在研究淀粉状β蛋白的分解促进剂、淀粉状β疫苗等。
[0004]分泌酶是在细胞内切断被称作淀粉状β蛋白前体(APP)的蛋白而生成淀粉状β蛋白的酶。掌管生成淀粉状β蛋白的N末端的酶称作BACEl (β位点APP裂解酶I,β分泌酶),认为通过抑制该酶来抑制淀粉状β蛋白生成,能够成为阿尔茨海默病治疗药。
[0005]专利文献I中记载了结构与本发明化合物类似的化合物,并揭示其具有NO合成酶抑制活性、对痴呆有效。
[0006]专利文献2~4、非专利文献I和非专利文献2中记载了结构与本发明化合物类似的化合物,但记载各自作为升压药、吗啡样镇痛剂或镇静剂等、药物中间体、镇痛剂是有用的。
[0007]作为BACE-1抑制剂,已知专利文献5~13等,但均具有不同于本发明化合物的骨架。
[0008][专利文献I]国际公开第96/014842号小册子
[0009][专利文献2]美国专利第3235551号说明书
[0010][专利文献3]美国专利3227713号说明书
[0011][专利文献4]日本特开平9-067355号公报
[0012][专利文献5]国际公开第01/187293号小册子
[0013][专利文献6]国际公开第04/014843号小册子
[0014][专利文献7]日本特开2004-149429号公报
[0015][专利文献8]国际公开第02/96897号小册子
[0016][专利文献9]国际公开第04/043916号小册子
[0017][专利文献10]国际公开第2005/058311号小册子
[0018][专利文献11]国际公开第2005/097767号小册子
[0019][专利文献12]国际公开第2006/041404号小册子
[0020][专利文献13]国际公开第2006/041405号小册子[0021][非专利文献 I] JournalofHeterocyclicChemistry, 14 卷,717 页~723 页(1977年)
[0022][非专利文献 2] JournalofOrganicChemistry, 33 卷,8 号,3I26 页~3I32 页(1968 年)

【发明内容】

[0023]发明所要解决的课题
[0024]提供具有淀粉状β蛋白产生抑制作用、特别是BACEl抑制作用,作为由淀粉状β蛋白的产生、分泌或沉积所诱发的疾病的治疗药有用的化合物。
[0025]解决课题的方法
[0026]本发明提供以下(a)~(X):
[0027](a)BACEl抑制剂,其以式⑴所示的化合物或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物作为有效成分,
[0028][化学式I]
[0029]
【权利要求】
1.BACEl抑制剂,该抑制剂以式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分,
2.权利要求1的BACEl抑制剂,其中η为2且m为O。
3.式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐,
4.权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐,其中η为2且m为O。
5.权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐,其中R5为C1-C15烷基。
6.权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐,其中R2a为氢且R2b为氢。
7.权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐,其中环A为被选自组<A-1>和组<A-2>的一个以上取代基取代的苯基,所述组<A-1>和组<A-2>与权利要求1的定义相同。
8.权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐,其中环A为:
9.权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐,其中环A为:
10.权利要求9的化合物或其药学上可接受的盐,其中环B为芳基或杂芳基,所述芳基或杂芳基可以被选自下述的一个以上取代基取代: 卤素; 羟基; 可被选自卤素、羟基和C1-C15烷氧基的一个以上取代基取代的C1-C15烷基; 可被选自卤素和芳基的一个以上取代基取代的C1-C15烷氧基; 酰基; 氣基; 酰基氨基; 可被选自羟基、C1-C15烷氧基、芳基和杂环式基团的一个以上取代基取代的C1-C15烷基氣基; 氰基; 氨基甲酰基; 可被选自卤素的一个以上取代基取代的芳基; 芳氧基;以及 可被选自卤素的一个以上取代基取代的杂环式基团, 其中,“芳基”为苯基、萘基、蒽基或菲基; “杂环式基团”为环内具有一个以上任意选自O、S和N的杂原子的杂环式基团; “杂芳基”为环内具有一个以上任意选自O、S和N的杂原子的杂环式基团。
11.权利要求9的化合物或其药学上可接受的盐,其中G为:
12.权利要求3~11中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,其中R5为C1-C3烷基。
13.权利要求:Tll中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,其中R5为甲基。
14.权利要求:Tll中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,其中1^和1^各自独立表示氢、C1-C15烷基或芳基,其中芳基为苯基、萘基、蒽基或菲基。
15.权利要求:Tll中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,其中R3IPR3b全部为氢。
16.药物组合物,其特征在于:以权利要求:3-15中任一项的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。
17.BACEl抑制剂,其特征在于:以权利要求:3-15中任一项的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。
【文档编号】C07D417/12GK103936690SQ201410074667
【公开日】2014年7月23日 申请日期:2006年10月23日 优先权日:2005年10月25日
【发明者】小林尚武, 上田和生, 伊藤尚弘, 铃木慎司, 阪口岳, 加藤晃, 行正显, 堀章洋, 郡山雄二, 原口英和, 安井健, 神田泰彦 申请人:盐野义制药株式会社
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