一种柠檬酸铋的制备方法
【专利摘要】本发明实施例公开了一种柠檬酸铋的制备方法，包括步骤：A、添加硝酸铋溶液至柠檬酸盐溶液中；B、保温60～80℃，反应1～6小时；C、洗涤、烘干，制得柠檬酸铋。以硝酸铋溶液和柠檬酸盐溶液为原料，一步法合成柠檬酸铋，工艺过程简单且时间短，柠檬酸盐溶液的反应速度快，产品收率高，品质佳，降低了原料的消耗，减少了废液的处理成本，反应彻底，得到的产品优良，且很好地避开了现有技术产生的难题。
【专利说明】一种朽3檬酸秘的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及合成铋类原料药，尤其涉及一种柠檬酸铋的制备方法。
【背景技术】
[0002]柠檬酸秘也称枸橼酸秘,是合成秘药枸橼酸秘钾的原料，枸橼酸秘钾是一种胃药，其在胃内能迅速崩解，在胃酸作用下水溶性胶体铋与溃疡面或炎症部位的蛋白质形成不溶性含铋沉淀，牢固地粘附于糜烂面上形成保护屏障，抵制胃酸与胃蛋白酶对粘膜面的侵蚀，并能刺激内源性前列腺素释放，促进胃粘液分泌，加速粘膜上皮修复，此外还有清除幽门螺旋杆菌的作用，临床用于治疗胃溃疡，十二指肠溃疡及红斑渗出性胃炎糜烂性胃炎。另外，柠檬酸铋本身在医药常用的一种光谱杀菌剂，具有毒性低、燃烧后无烟等特点。在美国药典35版和欧洲药典7.0版均有收载。可见，柠檬酸铋的作用非常优良。
[0003]现有技术中，一般合成柠檬酸秘的方法有两种,包括纳米秘粉与柠檬酸反应合成、氧化铋与柠檬酸直接反应合成。
[0004]其中，纳米铋粉与柠檬酸反应合成，生产纳米铋粉的成本较高，柠檬酸过量系数较大，反应难以彻底，产品品质较差，且存在反应不彻底的隐患。而氧化铋与柠檬酸直接反应合成，柠檬酸过量系数大，反应时间较长，温度较高，且反应难以彻底，产品品质较差，而且存在对氧化铋的纯度和粒度要求高，纯度不高则反应难以彻底，粒度大则反应慢，总体反应时间长，反应亦难以彻底，再者生产中一般采用价格较为合适的火法氧化铋，因为氧化不完全的铋粉不与柠檬酸反应，因此容易造成产品夹杂有黑点，黑点为未反应的铋粉。
[0005]进一步的说，上述两种合成方法均需加入过量的柠檬酸铋，加入的量为理论量的
1.2倍以上，在原料药的生产过程中，如回收利用母液中残余的柠檬酸在生产控制方面要求极为严格，且存在产品污染等`风险，直接弃用在造成浪费同时增加了废液的处理成本，产品收率较高。
【发明内容】
[0006]本发明实施例提供了一种柠檬酸铋的制备方法，以硝酸铋溶液和柠檬酸盐溶液为原料，一步法合成柠檬酸秘。
[0007]为解决上述问题，本发明提供的一种柠檬酸铋的制备方法，包括:
[0008]A、添加硝酸铋溶液至柠檬酸盐溶液中，硝酸铋溶液的硝酸铋与柠檬酸盐溶液的柠檬酸盐的摩尔比为1: 1.01~1.3 ;
[0009]B、在60~80°C下保温，反应I~6小时；
[0010]C、洗涤沉积固体、烘干，制得柠檬酸铋。
[0011 ] 优选地，柠檬酸盐为食品级柠檬酸盐或者医药级柠檬酸盐。
[0012]优选地，所述柠檬酸盐溶液的质量分数为15~50%。
[0013]优选地，所述硝酸铋溶液的质量分数为18~57%、游离酸度为2~10%。
[0014]优选地，所述硝酸铋溶液的质量分数为28~45%，游离酸度为4~7%。[0015]优选地，所述步骤B具体为:
[0016]保温55~68 °C，持续搅拌，反应2~5小时。
[0017]优选地，所述硝酸铋溶液硝酸铋与柠檬酸盐溶液柠檬酸盐的摩尔比为1: 1.02~
1.15。
[0018]优选地，所述硝酸铋溶液硝酸铋与柠檬酸盐溶液柠檬酸盐的摩尔比为1: 1.02~1.10。
[0019]优选地，所述柠檬酸盐溶液的溶剂为纯化水。
[0020]从以上技术方案可以看出，本发明具有以下优点:以硝酸铋溶液和柠檬酸盐溶液为原料，一步法合成柠檬酸铋。利用硝酸铋溶液和柠檬酸盐溶液的反应，按照其两者的摩尔比为1: 1.01~1.3，在60~80°C下反应I~6小时，再经过洗涤烘干，制得柠檬酸铋，工艺过程简单且时间短，柠檬酸盐溶液的反应速度快，产品收率高，品质佳，降低了原料的消耗，减少了废液的处理成本，反应彻底，得到的产品优良，且很好地避开了现有技术产生的难题。
[0021]进一步的，柠檬酸盐溶液的质量分数为15~50%，硝酸铋溶液的质量分数为18~57%、游离酸度为2~10%，可以有效保证硝酸铋的反应完全，并且可以避免合成的柠檬酸铋中含有铋粉，保证合成的药物外观品质优良。
[0022]更进一步的，柠檬酸盐溶液使用纯化水为溶剂，保证了硝酸铋溶液和柠檬酸盐溶液反应彻底、迅速。
【具体实施方式】
[0023]本发明实施例提供了一种柠檬酸铋的制备方法，以硝酸铋溶液和柠檬酸盐溶液为原料，一步法合成柠檬酸秘。
[0024]需要说明的是，纯化水(H2O)的分子量为18.02，一般为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的供药用的水，不含任何添加剂。
[0025]硝酸铋是一种无色有光泽的结晶，具有硝酸的气味，易潮解，溶液呈酸性反应，在水中分解成碱式盐，溶于稀硝酸，其主要用于药物和铋盐的制造。
[0026]本发明提供的一种柠檬酸铋的制备方法，包括以下步骤:
[0027]步骤A、添加硝酸铋溶液至柠檬酸盐溶液中，硝酸铋溶液的硝酸铋与柠檬酸盐溶液的柠檬酸盐的摩尔比为1:1.01~1.3。
[0028]需要说明的是，本发明是向柠檬酸盐溶液中滴加硝酸铋溶液。通过将硝酸铋溶液添加至柠檬酸盐溶液中，在柠檬酸盐过量的环境中添加入酸性的硝酸铋溶液，有利于反应的进行从而可以避免硝酸铋水解，此外，还避免了因酸度大而抑制正常反应的问题。当如反过来将柠檬酸盐溶液加入至硝酸铋溶液中，柠檬酸盐溶液的量不足会导致硝酸铋部分水解，从而产生副产物，造成反应困难。
[0029]硝酸铋溶液由溶质硝酸铋和溶剂配制而成，柠檬酸盐溶液有溶质柠檬酸盐和溶剂配制而成，其中，硝酸铋 与柠檬酸盐的摩尔比为硝酸铋:柠檬酸盐=1:1.01~1.30，优选为1:1.02~1.15，更优选为1:1.02~1.10，最优选为1:1.05~1.10。
[0030]一般来说原料等级的分类为工业级、食品级和医药级，其纯度高低为工业级〈食品级〈医药级，医药级是主要用于治疗疾病为目的，食品级是主要用于提供营养为目的，均可以用于食品和制药中，更可以外用。其中，选用的柠檬酸盐可以为食品级柠檬酸盐或者医药级柠檬酸盐，优选为医药级柠檬酸盐，可以有效提高制备柠檬酸铋的质量。
[0031]步骤B、在60~80°C下保温，反应I~6小时。
[0032]通过步骤A的硝酸铋溶液添加至柠檬酸盐溶液内，对硝酸铋溶液添和柠檬酸盐溶液混合物进行保温，并持续搅拌。
[0033]硝酸铋与柠檬酸盐在60°C以下，尤其在40°C以下，反应较慢，在高温下反应则会得到的颗粒、比重均相对较大，同时造成能源浪费因此本实施例将温度控制在60~80°C内，根据两者的摩尔比1:1.01~1.3的状态下，柠檬酸盐的摩尔比稍大于硝酸铋，硝酸铋可以在中性溶剂的条件下，进而依靠温度的控制，以较快的速度反应而不产生副产物。
[0034]进一步的，优选地，保温48~78°C，持续搅拌反应1.5~5.5小时；更优选地，保温55~68°C，持续搅拌反应2~5小时；最优选地，保温60~65°C，持续搅拌反应3~4小时。
[0035]需要说明的是，此处所称的搅拌为搅拌充分即可达到工艺的要求，因此对搅拌速率不作限制。
[0036]其中，柠檬酸盐溶液的质量分数可以为15~50%,优选为18~45%,更优选为23~35%，最优选为27~31%。
[0037]该柠檬酸盐溶液的制备可以为:在置有纯化水的容器内，投入柠檬酸盐，即柠檬酸碱金属盐，配制成上述所称的质量分数的柠檬酸盐溶液，搅拌至溶解，制备柠檬酸盐完成。本过程可以在常温下进行，该容器可以为反应釜。
[0038]硝酸秘溶液的质量分数为18~57%、游离酸度为2~10%,其中质量分数优选为21~51%、游离酸度优选为3~8% ;质量分数更优选为28~45%、游离酸度更优选为4~7%，质量分数最优选为32~38%、游离酸度最优选为5.5~6.5%。
[0039]步骤C、洗涤沉积固体、烘干，制得柠檬酸铋。
[0040]将经过步骤B反应得到的混合物包括沉积固体和上清液，可以将上清液去掉，将沉积固体通过纯化水进行洗涤，烘干，即可得到柠檬酸铋。洗涤可以利用本柠檬酸铋可以用于制备铋原料药，是铋药的一种重要成分。
[0041]本发明以硝酸铋溶液和柠檬酸盐溶液为原料，一步法合成柠檬酸铋。利用硝酸铋溶液和柠檬酸盐溶液的反应，在60~80°C下反应I~6小时，再经过洗涤烘干，制得柠檬酸铋，工艺过程简单且时间短，柠檬酸盐溶液的反应速度快，产品收率高，品质佳，降低了原料的消耗，减少了废液的处理成本，反应彻底，得到的产品优良，且很好地避开了现有技术产生的难题。
[0042]进一步的，柠檬酸盐溶液的质量分数为15~50%，硝酸铋溶液的质量分数为18~57%、游离酸度为2~10%，可以有效保证硝酸铋的反应完全，并且可以避免合成的柠檬酸铋中含有铋粉，保证合成的药物外观品质优良。
[0043]更进一步的，柠檬酸盐溶液使用纯化水为溶剂，保证了硝酸铋溶液和柠檬酸盐溶液反应彻底、迅速。
[0044]以下通过多个实施例对本发明进行详细论述:
[0045]实施例1
[0046]向反应釜内加入纯化水500mL，在常温下向反应釜加入柠檬酸钠500g，搅拌直到柠檬酸钠在纯化水中完全溶解。
[0047]继续搅拌，转速控制在50rpm，同时向反应釜内添加硝酸铋溶液3900g，控制反应温度在80 C，加料时间大约控制在60分钟内，加完硝酸秘溶液后持续保温揽祥，反应I小时。其中，该硝酸铋溶液为硝酸铋含量Bi (NO3) 3%=18.25%，游离酸度=9.7%。
[0048]反应I小时后，去上清液后用600ml纯化水洗涤过滤，在90°C下真空干燥，在真空度≤0.SMpa的情况下烘干8h，得到707.3g柠檬酸铋样品。
[0049]检测后，铋含量为52.43%，其余各项指标亦符合美国药典(USP35)标准，产品收率
98.6%。
[0050]实施例2
[0051]向反应釜内加入纯化水1000mL,在常温下向反应釜加入柠檬酸钠500g，搅拌直到
柠檬酸钠在纯化水中完全溶解。
[0052]继续搅拌，转速控制在120rpm，同时向反应釜内添加硝酸铋溶液2100g，控制反应温度在60 C，加料时间大约控制在40分钟内，加完硝酸秘溶液后持续保温揽祥，反应4小时。其中，该硝酸铋溶液为硝酸铋含量Bi (NO3) 3%=30.48%，游离酸度=5.2%。
[0053]反应4小时后，去上清液后用600ml纯化水洗涤过滤，在90°C下真空干燥，在真空度≤ 0.SMpa的情况下烘干8h，得到639.9g柠檬酸铋样品。
[0054]经检测，铋含量为52.49%，其余各项指标亦符合美国药典(USP35)标准，产品收率
99.2%。
[0055]实施例3
[0056]向反应釜内加入纯化水1500mL，在常温下向反应釜加入柠檬酸钠500g，搅拌直到
柠檬酸钠在纯化水中完全溶解。
[0057]继续搅拌，转速控制在250rpm，同时向反应釜内添加硝酸铋溶液1360g，控制反应温度在70 C，加料时间大约控制在30分钟内，加完硝酸秘溶液后持续保温揽祥，反应6小时。其中，该硝酸铋溶液为硝酸铋含量Bi (NO3) 3%=55.24%，游离酸度=2.9%。
[0058]反应6小时后，去上清液后用600ml纯化水洗涤过滤，在90°C下真空干燥，在真空度≤ 0.SMpa的情况下烘干8h，得到747.3g柠檬酸铋样品。
[0059]经检测，铋含量为52.41%，其余各项指标亦符合美国药典(USP35)标准，产品收率
98.7%。
[0060]实施例4
[0061]向反应釜内加入纯化水2000mL，在常温下向反应釜加入柠檬酸钠430g，搅拌直到柠檬酸钠在纯化水中完全溶解。
[0062]继续搅拌，转速控制在120rpm，同时向反应釜内添加硝酸铋溶液1200g，控制反应温度在60 C，加料时间大约控制在20分钟内，加完硝酸秘溶液后持续保温揽祥，反应6小时。其中，该硝酸铋溶液为硝酸铋含量Bi (NO3) 3%=52.54%，游离酸度=4.6%。
[0063]反应6小时后，去上清液后用600ml纯化水洗涤过滤，在90°C下真空干燥，在真空度≤ 0.SMpa的情况下烘干8h，得到629.7g柠檬酸铋样品。
[0064]经检测，铋含量为52.44%，其余各项指标亦符合美国药典(USP35)标准，产品收率
99.1%。
[0065]对比例:[0066]向反应釜内加入纯化水2000mL，在常温下向反应釜加入柠檬酸430g，搅拌直到柠檬酸在纯化水中完全溶解。继续搅拌，转速控制在120rpm，同时向反应釜内添加氧化铋粉末(D (50)< 5微米)430g，控制反应温度在60°C，加料时间大约控制在120分钟内，加完硝酸秘溶液后持续保温搅拌，反应32小时。
[0067]反应32小时后，去上清液后用600ml纯化水洗涤过滤，在90°C下真空干燥，在真空度≤0.SMpa的情况下烘干8h，得到720.7g柠檬酸铋样品。
[0068]上述反应氧化铋与柠檬酸溶液中的柠檬酸摩尔比为氧化铋:柠檬酸=1:1.6。
[0069]经肉眼观察，产品呈白色，但色泽较暗。经检测，铋含量为52.64%，其余各项指标亦符合美国药典(USP35)标准，产品收率98.1%。
[0070]通过实施例1~4可以得知，经过本发明方法得到的产品收率都比较高，一般都在98.6%以上，尤其是选取柠檬酸钠500g投入至1000mL纯化水，添加硝酸铋溶液2100g，在60°C下保温4小时，制得的柠檬酸铋的产品收率为最高。本发明不仅减少了原料的投入，减少了废液的处理成本，还大大缩短了工艺时间。
[0071]又通过对比例进行对比，尤其与实施例4进行对比，在基本相同的条件下，对比例制得的柠檬酸铋的产品收率低于本发明实施例4制得的柠檬酸铋的产品收率，可见，本发明的方法更优。 [0072]本发明以硝酸铋溶液和柠檬酸盐溶液为原料，一步法合成柠檬酸铋。利用硝酸铋溶液和柠檬酸盐溶液的反应，在60~80°C下反应I~6小时，再经过洗涤烘干，制得柠檬酸铋，工艺过程简单且时间短，柠檬酸盐溶液的反应速度快，产品收率高，品质佳，降低了原料的消耗，减少了废液的处理成本，反应彻底，得到的产品优良，且很好地避开了现有技术产生的难题。
[0073]进一步的，柠檬酸盐溶液的质量分数为15~50%，硝酸铋溶液的质量分数为18~57%、游离酸度为2~10%，可以有效保证硝酸铋的反应完全，并且可以避免合成的柠檬酸铋中含有铋粉，保证合成的药物外观品质优良。
[0074]又进一步的，柠檬酸盐溶液使用纯化水为溶剂，保证了硝酸铋溶液和柠檬酸盐溶液反应彻底、迅速。
[0075]更进一步的，由于柠檬酸盐溶液是强酸性溶液，与硝酸铋溶液反应将生成大量硝酸，溶液酸性继续增强，而酸度过高将阻碍反应的进行，降低反应速率，因此该柠檬酸盐溶液的质量分数控制在15~50%之间，有效控制生产的硝酸量。
[0076]再进一步的，如溶液中的硝酸含量过高，在加热的条件下会分解产生二氧化氮，控制了该硝酸铋溶液的硝酸铋含量和游离酸度，有效保证分解的二氧化氮，从而控制处理成本。此外，溶液酸度过大，会一定程度上抑制反应的进行。
[0077]以上所述，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解:其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。
【权利要求】
1.一种柠檬酸秘的制备方法,其特征在于,包括: A、添加硝酸铋溶液至柠檬酸盐溶液中，硝酸铋溶液的硝酸铋与柠檬酸盐溶液的柠檬酸盐的摩尔比为1:1.0l~1.3 ; B、在60~80°C下保温，反应1~6小时； C、洗涤沉积固体、烘干，制得柠檬酸铋。
2.根据权利要求1所述的柠檬酸铋的制备方法，其特征在于，柠檬酸盐为食品级柠檬酸盐或者医药级柠檬酸盐。
3.根据权利要求1所述的柠檬酸铋的制备方法，其特征在于，所述柠檬酸盐溶液的质量分数为15~50%。
4.根据权利要求1所述的柠檬酸铋的制备方法，其特征在于，所述硝酸铋溶液的质量分数为18~57%、游离酸度为2~10%。
5.根据权利要求4 所述的柠檬酸铋的制备方法，其特征在于，所述硝酸铋溶液的质量分数为28~45%，游离酸度为4~7%。
6.根据权利要求1所述的柠檬酸铋的制备方法，其特征在于，所述步骤B具体为: 保温55~68°C，持续搅拌，反应2~5小时。
7.根据权利要求1所述的柠檬酸铋的制备方法，其特征在于，所述硝酸铋溶液硝酸铋与柠檬酸盐溶液柠檬酸盐的摩尔比为1:1.02~1.15。
8.根据权利要求1所述的柠檬酸铋的制备方法，其特征在于，所述硝酸铋溶液硝酸铋与柠檬酸盐溶液柠檬酸盐的摩尔比为1:1.02~1.10。
9.根据权利要求1~8任意一项所述的柠檬酸秘的制备方法,其特征在于,所述柠檬酸盐溶液的溶剂为纯化水。
【文档编号】C07C59/265GK103864605SQ201410111953
【公开日】2014年6月18日 申请日期:2014年3月24日 优先权日:2014年3月24日
【发明者】王波, 朱刘, 刘留, 朱世明, 朱世会 申请人:清远先导材料有限公司