用于治疗癌症的核苷化合物的氨基磷酸酯衍生物的制作方法
【专利摘要】本发明为用于治疗癌症的核苷化合物的氨基磷酸酯衍生物。核苷化合物如克拉曲滨，异克拉曲滨，氟达拉滨和氯法拉滨的氨基磷酸酯衍生物在人中具有增强的治疗功效，具体而言对于癌症如白血病具有增强的功效。适合地，所述氨基磷酸酯在P原子上由Ar-O取代，其中Ar是芳基或杂芳基，其任一种可以任选地被取代。式(I)
【专利说明】用于治疗癌症的核苷化合物的氨基磷酸酯衍生物
[0001]本申请是申请日为2006年3月16日、发明名称为“用于治疗癌症的核苷化合物的氨基磷酸酯衍生物”的中国专利申请N0.200680016708.X的分案申请。
[0002]本发明涉及化合物，它们的制备和它们在治疗癌症中的应用。具体而言，尽管不是排他的，本发明涉及在治疗人的白血病中有用的化合物。
[0003]已知一些修饰的嘌呤核苷显示有效的生物性质，包括化学治疗潜能。已知的临床抗癌剂包括克拉曲滨和氟达拉滨，还有处在临床开发的氯法拉滨(clofarabine)。
[0004]下面的式显示克拉曲滨,异克拉曲滨(isocladribine),氟达拉滨和氯法拉滨的化
学结构:
[0005]
【权利要求】
1.式I的化合物:
2.按照权利要求1的化合物，其中X和Z分别独立地选自H，0H,F，Cl和NH2且Y选自H, OH, F, Cl，NH2 和 C2_8 炔基。
3.按照权利要求2的化合物，其中X是NH2,Y是Cl且Z是H。
4.按照权利要求2的化合物，其中X是Cl，Y是NH2且Z是H。
5.按照权利要求2的化合物，其中X是NH2,Y是F且Z是H。
6.按照前述权利要求任一项的化合物，其中T和T'分别是H。
7.按照权利要求1-5中任一项的化合物，其中T和Ti的一个或两个是F。
8.按照权利要求2的化合物，其中X是NH2,Y是C2_8炔基，Z是H，T是H且T'是0H。
9.按照前述权利要求任一项的化合物，其中Q是O。
10.按照前述权利要求任一项的化合物，其中R4是H.
11.按照前述权利要求任一项的化合物，其中对R1和R2进行选择从而使部分-N-CR1R2-COO-对应于天然氨基酸的该部分。
12.按照前述权利要求任一项的化合物，其中R1和R2分别独立地选自Me和H。
13.按照权利要求12的化合物，其中R1和R2之一是Me，并且R1和R2之一是H，从而使携带R1和R2的C原子具有如天然丙氨酸一样的手性L。
14.按照前述权利要求任一项的化合物，其中Ar是未取代的。
15.按照权利要求1-13中任一项的化合物，其中Ar被一个，两个，三个，四个，五个或更多取代基所取代，所述取代基选自包括给电子部分和吸电子部分的组。
16.按照前述权利要求任一项的化合物，其中Ar选自包括下列各项的组:苯基，吡啶基，萘基和喹啉基，其每个可以被取代或未被取代。
17.按照前述权利要求任一项的化合物，其包括非对映异构体&，非对映异构体\或非对映异构体Rp和Sp的混合物。
18.选自包括下列各项的化合物: 2-氯-2'-脱氧腺苷-5'-[苯基_(甲氧基-L-丙氨酸基)]-磷酸酯； 2-氯-2' _脱氧腺 苷-5'-[苯基-(节氧基-L-(丙氨酸基))-憐酸酯； 2-氯-2'-脱氧腺苷-5' -[1-萘基_(甲氧基-L-丙氨酸基)]-磷酸酯； 2-氯-2'-脱氧腺苷-5' -[4-氯-1-萘基-(苄氧基-L-丙氨酸基)]-磷酸酯； 2-氨基-氯嘌呤-2'-脱氧核苷'-5'-[苯基_(甲氧基-L-丙氨酸基)]-[磷酸酷；和 9-β-D-阿糖呋喃基-2-氟腺嘌呤-5'-[苯基_(甲氧基-L-丙氨酸基)]磷酸酯。
19.化合物: 2-氯-2' 氟-2' _脱氧腺苷-5'-[苯基-(节氧基-L-(丙氨酸基))-憐酸酯。
20.具有式II的化合物，
21.按照权利要求1-18中任一项的化合物用于治疗方法，适合地用于预防或治疗癌症的方法，更适合地用在预防或治疗白血病的方法中。
22.按照权利要求1-18中任一项的化合物在制备用于预防或治疗癌症的药物，优选地用于预防或治疗白血病的药物中的应用。
23.一种预防或治疗癌症，适合地白血病的方法，其包括向需要这样的治疗的患者施用有效剂量的按照权利要求1-18中任一项的化合物。
24.一种药物组合物，其包括按照权利要求1-18中任一项的化合物以及药用载体，稀释剂或赋形剂。
25.—种制备药物组合物的方法，其包括将按照权利要求1-18中任一项的化合物与药用赋形剂，载体或稀释剂组合的步骤。
26.按照权利要求19的化合物用于治疗方法，适合地用于预防或治疗癌症的方法，更适合地用在预防或治疗白血病的方法中。
27.按照权利要求19的化合物在制备用于预防或治疗癌症的药物，优选地用于预防或治疗白血病的药物中的应用。
28.一种预防或治疗癌症，适合地白血病的方法，其包括向需要这样的治疗的患者施用有效剂量的按照权利要求19的化合物。
29.一种药物组合物，其包括按照权利要求19的化合物以及药用载体，稀释剂或赋形剂。
30.一种制备药物组合物的方法，其包括将按照权利要求19的化合物与药用赋形剂，载体或稀释剂组合的步骤。
31.一种制备式I的化合物的方法，所述方法包括 使式III的化合物:
【文档编号】C07H19/207GK103936807SQ201410186829
【公开日】2014年7月23日 申请日期:2006年3月16日 优先权日:2005年3月21日
【发明者】克里斯托弗·麦圭根, 肯尼思·米尔斯, 克斯坦蒂诺·孔贾朱 申请人:卡迪夫大学学院顾问有限公司