一种合成依鲁替尼中间体4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶的方法
【专利摘要】本发明公开了一种合成依鲁替尼重要中间体4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶的方法，包括下列步骤：步骤1，将丙二腈与原甲酸三乙酯缩合后与水合肼一锅反应制得5-氨基-4-氰基吡唑；步骤2，将5-氨基-4-氰基吡唑与甲酰胺缩合制得式(II)化合物4-氨基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；步骤3，将式(II)化合物与溴化剂发生溴代反应得式(III)化合物4-氨基-3-溴-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；步骤4，将式(III)化合物与三甲基对苯氧基苯基锡在金属钯催化剂作用下发生Stille反应即制得式(I)化合物4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶。本发明提供的依鲁替尼重要中间体4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶的合成方法原料廉价易得，反应条件温和，操作简便，适于工业化生产，为制备依鲁替尼及中间体提供了一条新的途径。
【专利说明】—种合成依鲁替尼中间体4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d] P密啶的方法
【技术领域】
[0001]本发明属于有机制备【技术领域】，具体涉及一种依鲁替尼中间体4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶的合成方法。
【背景技术】
[0002]依鲁替尼(式A)，化学名为1- [ (3R) -3- [4_氨基_3_ (4_苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d] B密唳-1-基]-1_哌唳基]-2_丙烯-1-酮,系Pharmacyclics公司和强生公司联合研制开发，2013年11月经美国食品药品管理局加速批准首次上市，商品名为Imbruvica。依鲁替尼是一种口服的名为布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂的首创新药，主要用于治疗一种罕见的侵袭性血癌一套细胞淋巴瘤(MCL)。该药通过与靶蛋白Btk活性位点半胱氨酸残基选择性地共价结合不可逆性地抑制BTK，从而有效地阻止肿瘤从B细胞迁移到适应于肿瘤生长环境的淋巴组织。
[0003]
【权利要求】
1.一种如式(I)所示的依鲁替尼中间体4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶的合成方法，其特征是:步骤1，将丙二腈与原甲酸三乙酯缩合后与水合肼一锅反应制得5-氨基-4-氰基吡唑；步骤2，将5-氨基-4-氰基吡唑与甲酰胺缩合制得式(II)化合物4-氨基IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶；步骤3，将式(II)化合物与溴化剂发生溴代反应得式(III)化合物4-氨基-3-溴-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；步骤4，将式(III)化合物与式(IV)化合物三甲基对苯氧基苯基锡在金属钯催化剂作用下发生Stille反应即制得式(I)化合物4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶。所述反应式为:
2.根据权利要求1所述的一种合成依鲁替尼中间体4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶的方法，其特征在于:所述的步骤(1)中的反应以较廉价的丙二腈为起始原料，通过一锅反应合成了 5-氨基-4-氰基吡唑，操作非常简单，收率高。
3.根据权利要求1所述的一种合成依鲁替尼中间体4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶的方法，其特征在于:步骤(3)中的溴化剂为溴素、N-溴代丁二酰亚胺等含溴的试剂，其中优选价格低廉的溴素。
4.根据权利要求1所述的一种合成依鲁替尼中间体4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶的方法，其特征在于:步骤⑷中的催化剂为金属钯合物，如Pd (PPh3) 4、(PPh3) 2PdCl2、Pd (dba) 2、(MeCN) 4PdCl2、Pd [P (o-Tol) ] 2 等，其中优选 Pd (PPh3) 4。
5.根据权利要求1所述的一种合成依鲁替尼中间体4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶的方法，其特征在于:步骤(4)中的钯催化剂催化效率很高，其用量只为式(III)化合物摩尔质量的2~5%。
6.根据权利要求1所述的一种合成依鲁替尼中间体4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶的方法，其特征在于:所述的步骤⑷的反应条件温和，操作简单，最合适的反应温度为60V~80°C。
【文档编号】C07D487/04GK103965201SQ201410194883
【公开日】2014年8月6日 申请日期:2014年4月30日 优先权日:2014年4月30日
【发明者】程青芳, 周菲菲, 林敏 , 王启发 申请人:淮海工学院