三尖杉酯碱c环中间体的合成方法
【专利摘要】本发明涉及一种人工合成三尖杉酯碱C环中间体的方法，该方法是以3,4-亚甲二氧基苯乙胺(化合物Ⅰ)为原料，在碱性条件下酰化，得到N-酰化-3,4-亚甲二氧基苯乙胺(化合物Ⅱ)，接着与卤代乙酸或卤代乙酸的衍生物反应生成N-酰化-3,4-亚甲二氧基苯乙氨基乙酸(化合物Ⅲ)。化合物(Ⅲ)在路易斯酸的催化下发生分子内傅克酰基化反应得到N-酰基-3,4-亚甲氧基苯并-3-N-杂环庚酮，即三尖杉酯碱的C环。在制备过程中的每一步产物通过洗涤及重结晶的方法得以提纯，操作简便，总收率达87.4％，具有较好的工业化前景。
【专利说明】三尖杉酯碱c环中间体的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种药物中间体的合成方法，尤其是三尖杉酯碱含有C环的中间体的 合成方法。
【背景技术】
[0002] 三尖杉酯碱是从三尖杉属植物中提取的一种生物碱，具有较好的抗癌活性，在临 床上主要用于治疗急性粒细胞白血病、急性单核型细胞白血病、早幼粒细胞白血病、慢性粒 细胞白血病及真红细胞增多症等疾病，对淋巴瘤也有一定的有治疗效果。
[0003]目前，临床上使用的三尖杉酯碱类药物都是从植物中提取的，由于三尖杉植物资 源有限，生长周期长，且植物中抗癌活性的酯类生物碱含量极低（每100g三尖杉枝叶中总 生物碱含量只有0. 39%)，若要大量投入用于制作抗癌药物，依靠从植物中提取的方法，显 然无法供应，其价格会相当昂贵。此外，植物的大量砍伐导致树种濒临灭绝，严重破坏生态 平衡。因此，开发新的药源非常有意义，人工合成三尖杉酯碱就是一条重要途径。
[0004] 文献报道的三尖杉酯碱的合成方法有十余条，但是这些路线或者路线太长，或者 原料过于昂贵，或因收率太低消耗高而导致严重的环境污染，与实际应用相距甚远。基于目 前报道的合成方法存在的问题，本发明期望提供一种新的合成路线。
[0005]
【权利要求】
1. 一种以3，4-亚甲二氧基苯乙胺为原料，合成三尖杉酯碱C环中间体的方法，其反应 过程包括以下三个步骤： 步骤（1):氨基保护及N-Η键活化步骤：以3，4-亚甲二氧基苯乙胺I为原料，在碱性条 件下与酰化剂反应生成氮端保护的中间体N-酰基-3，4-亚甲二氧基苯乙胺II，其通式表示 为：
7 所述酰化剂为酰卤、磺酰卤、酸酐及磺酸酐的其中之一； Ri为烧基、烧氧基、苯甲氧基，或苯环上被烧基、硝基或齒素取代的苯甲基；R2为烧基、 经卤素取代的烷基、苯基，或苯环上被烷基、硝基或卤素取代的苯基； 步骤（2):氨基烷基化步骤：碱性条件下，化合物II与卤代乙酸或卤代乙酸衍生物发 生氮上的烷基化反应，得到中间体N-酰化-3，4-亚甲二氧基苯乙氨基醋酸III，其通式表示 为：
其中：X为I、C1或Br ;R'为H、Na、K或烷基； (3)成环步骤：化合物III在路易斯酸催化下发生分子内傅克酰基化反应得到N-酰 基-3，4-亚甲氧基苯并-3-N-杂环庚酮，即三尖杉酯碱C环中间体；其通式表示为：
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤（1)所使用的酰化剂是醋酸酐、 醋酰氯、二叔丁氧碳酸酐、苯甲酰氯、邻硝基苯甲酰氯、三氟甲基磺酸酐、甲基磺酸酐、对甲 苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯、邻硝基苯磺酰氯、2，4- 二氟苯磺酰氯及2，4，6-三氟苯磺酰氯 中的一种。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤⑴反应的碱性环境由三乙胺、 吡啶、二异丙基乙胺、1，8-二氮杂双环[5. 4. 0] i^一碳-7-烯或N，N-二甲基乙醇胺提供。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤（2)使用的碱是无水碳酸钾、无 水纳米碳酸钾、无水碳酸钠、无水纳米碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、乙 醇钠、乙醇钾、甲醇钠、甲醇钾、氢化钠及LDA中的一种。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤（2)使用的溶剂为非极性溶剂、 非质子极性溶剂或质子性极性溶剂；其中非极性溶剂为四氢呋喃（THF)、乙醚、异丙醚、甲 基叔丁基醚、乙二醇二甲醚或乙二醇二乙醚；非质子极性溶剂为二甲基甲酰胺（DMF)、二甲 基乙酰胺（DMA)或二甲基亚砜（DMSO);质子性极性溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、叔丁醇或乙 二醇单甲醚。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤（2)使用的卤代乙酸是指氯乙 酸或溴乙酸，卤代乙酸衍生物是指氯乙酸酯或盐，或为溴乙酸酯或盐。
7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于：步骤（2)中使用的卤代乙酸衍生物 是指2-氯乙酸甲酯、2-氯乙酸乙酯、2-氯乙酸丙酯、2-氯乙酸异丙酯、2-氯乙酸叔丁酯、氯 乙酸钠、2-溴乙酸甲酯、2-溴乙酸乙酯、2-溴乙酸丙酯、2-溴乙酸异丙酯、2-溴乙酸叔丁酯 或溴乙酸钠。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤（3)所用的路易斯酸为无水三 氯化铝、无水三氯化铁、无水氯化锌、无水氯化锡、三氟化硼、三氟化硼乙醚溶液、氢氟酸、多 聚磷酸、三氟醋酸酐及醋酸酐中的任意一种或前述各项的任意组合。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤（3)所用的溶剂为非质子性溶 齐U，其为二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、乙二醇二甲醚及四氢呋喃中的任意一种或前述各 项的任意组合。
【文档编号】C07D491/056GK104045645SQ201410225442
【公开日】2014年9月17日 申请日期:2014年5月26日 优先权日:2014年5月26日
【发明者】刘守信, 张晓芳, 张志伟, 杨毅华, 杨建华 申请人:河北科技大学