具有抗肿瘤活性的联苯酰胺化合物及其制备方法和应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种具有抗肿瘤活性的联苯酰胺化合物及其制备方法和应用，该化合物的结构式为其中R1为氢或卤素，R2为末端由叔胺基取代的碳原子数为1～4的烷氧基，通过氧原子连接于酰胺的对位。该化合物体外对肿瘤细胞有很好的抑制活性，可用于抗肿瘤药物的制备，尤其是抗肝癌药物和抗乳腺癌药物。本发明提供的联苯酰胺化合物的制备方法，具有原料易得，反应条件温和，反应过程操作简单，所用试剂便宜的优点。
【专利说明】具有抗肿瘤活性的联苯酰胺化合物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及生物医药【技术领域】，涉及一种抗肿瘤的化合物，特别涉及一种具有抗肿瘤活性的联苯酰胺化合物及其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002]恶性肿瘤是当前严重影响人类健康，威胁人类生命的主要疾病之一。世界卫生组织的统计资料显示，目前全世界每年约有数百万人死于恶性肿瘤，其已经成为仅次于心脑血管疾病的第二大人类疾病杀手。化学药物治疗作为治疗肿瘤的重要手段之一，在近三十年已经有了巨大的发展和进步，得到了一大批具有不同作用机制的临床抗肿瘤药物。但是抗肿瘤药仍存在许多不足之处，例如毒副作用不可以控制，快速产生耐药性等等，这些都导致化学药物无法达到预期的治疗效果。因此新的抗肿瘤药物的研究与开发是目前药学领域的热点和难点问题之一。
【发明内容】
[0003]本发明的目的在于提供一种具有抗肿瘤活性的联苯酰胺化合物及其制备方法和应用，该联苯酰胺化合物在体外体现出很好的抗肿瘤活性，能够应用于抗肿瘤药物的制备。
[0004]为实现上述目的，本发明是通过以下技术方案来实现的:
[0005]一种具有抗肿瘤活性的联苯酰胺化合物，具有如下结构式:
[0006]
【权利要求】
1.一种具有抗肿瘤活性的联苯酰胺化合物，其特征在于，具有如下结构式:
2.如权利要求1所述的具有抗肿瘤活性的联苯酰胺化合物，其特征在于，所述的叔胺基中氮原子为5~6元的杂环中的氮原子。
3.如权利要求2所述的具有抗肿瘤活性的联苯酰胺化合物，其特征在于，所述的杂环中还包括氧原子,氮原子与氧原子相对。
4.如权利要求1-3中任意一项所述的具有抗肿瘤活性的联苯酰胺化合物，其特征在于，所述的叔胺基中与氮原子相连接的为直链烷基、环烷基、环氧烷基中的一种或几种。
5.如权利要求1-3中任意一项所述的具有抗肿瘤活性的联苯酰胺化合物，其特征在于，所述的叔胺基为~二甲氣基、~二乙氣基、吡略烷基、喊唳基或吗琳基。
6.—种如权利要求1-5中任意一项所述的具有抗肿瘤活性的联苯酰胺化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤: 1)3-溴苯酚通过苄基化反应得到1-苄氧基-3-溴苯； 2)在碘催化下，1-节氧基-3-溴苯与镁条通过Grignard反应得到3-节氧基苯基溴化镁；3_苄氧基苯基溴化镁与硼酸三甲酯发生酯化反应，然后饱和氯化铵水解反应得到3-苄氧基苯硼酸； 3)在铁粉催化下，3-羟基-4-甲氧基苯甲醛与液溴反应得到2-溴-3-羟基-4-甲氧基苯甲醛； 4)2-溴-3-羟基-4-甲氧基苯甲醛通过苄基化反应得到2-溴-3-苄氧基-4-甲氧基苯甲醛； 5)2-溴-3-苄氧基-4-甲氧基苯甲醛用次氯酸钠和过氧化氢的二元氧化体系氧化反应得到3-苄氧基-2-溴-4-甲氧基苯甲酸； 6)在钯碳催化下，3-苄氧基苯硼酸与3-苄氧基-2-溴-4-甲氧基苯甲酸通过Suzuki反应得到6-苄氧基-3’ -羟基-5-甲氧基联苯-2-苯甲酸； 7)取代的对硝基苯酚与叔胺侧链发生醚化反应，再通过还原反应得到含有叔胺侧链的取代苯胺； 8)6-苄氧基-3’-羟基-5-甲氧基联苯-2-苯甲酸与含有叔胺侧链的取代苯胺缩合形成联苯酰胺类化合物，然后脱除苄基，得到目标化合物。
7.根据权利要求6所述的具有抗肿瘤活性的联苯酰胺化合物的制备方法，其特征在于:所述步骤I)的具体操作为:将3-溴苯酚溶于无水乙醇中，加入无水碳酸钾，室温搅拌均匀，再加入氯化苄，加热回流反应，反应后冷却至室温，抽滤反应产物，用乙酸乙酯萃取滤液，萃取的有机相经洗涤、干燥后减压蒸去溶剂，得到1-苄氧基-3-溴苯； 所述步骤2)的具体操作为:在反应容器中加入洁净的镁条和碘，氮气保护下，加入1-苄氧基-3-溴苯的无水四氢呋喃溶液，加热回流反应，得到格氏试剂3-苄氧基苯基溴化镁；再在_20°C下向其中滴加硼酸三甲酯的无水四氢呋喃溶液，室温反应，然后加入饱和氯化铵水溶液进行水解反应，反应产物用乙酸乙酯萃取，萃取的有机相经洗涤、干燥后减压蒸去溶剂，得3-节氧基苯硼酸； 所述步骤3)的具体操作为:将3-羟基-4-甲氧基苯甲醛、乙酸钠和铁粉置于反应容器中，加入冰乙酸，室温搅拌；然后滴加液溴与冰醋酸的混合液，室温下继续搅拌；然后加入冰水搅拌；过滤，固体蒸干，再用乙醇重结晶，得2-溴-3-羟基-4-甲氧基苯甲醛； 所述步骤4)的具体操作为:将2-溴-3-羟基-4-甲氧基苯甲醛溶于无水乙醇中，加入无水碳酸钾，室温搅拌，再加入氯化苄，加热回流反应，反应后冷却至室温过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，萃取的有机相经洗涤、干燥后减压蒸去溶剂，得2-溴-3-苄氧基-4-甲氧基苯甲醛； 所述步骤5)的具体操作为:将2-溴-3-苄氧基-4-甲氧基苯甲醛溶于无水四氢呋喃中，加入蒸馏水和磷酸氢二钠，冰浴条件下滴加次氯酸钠和双氧水溶液，滴完后在室温下搅拌反应；反应产物用乙酸乙酯萃取，调节萃取的水相的PH值为3~4，将析出的固体过滤烘干，得3-苄氧基-2-溴-4-甲氧基苯甲酸； 所述步骤6)的具体操作为:将3-苄氧基苯硼酸溶于异丙醇和水的混合液中，再加入无水碳酸钾和钯碳，室温搅拌，再加入3-苄氧基-2-溴-4-甲氧基苯甲酸，氮气保护下回流反应；反应后冷却至室温过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，萃取的有机相经洗涤、干燥后减压蒸去溶剂，得6-苄氧基-3’ -羟基-5-甲氧基联苯-2-苯甲酸。
8.根据权利要求6或7所述的具有抗肿瘤活性的联苯酰胺化合物的制备方法，其特征在于:所述步骤7)的具体 操作为:将取代的对硝基苯酚溶于无水DMF中，再依次加入Cs2O3和带有叔胺侧链的化合物，氮气保护下升加热反应，反应结束后，将反应液加入冰水中，用乙酸乙酯萃取，有机相经洗涤、干燥后减压蒸去溶剂，得醚化后的对硝基苯酚，将醚化后的对硝基苯酚溶于甲醇中，加入钯碳，通入氢气在室温下进行还原反应，得含有叔胺侧链的取代苯胺； 所述的步骤8)的具体操作为:将6-苄氧基-3’ -羟基-5-甲氧基联苯-2-苯甲酸溶于无水四氢呋喃中，依次加入EDC1、HOBT, DMAP和三乙胺，滴加完毕后继续搅拌，然后向反应溶液中滴加含有叔胺侧链的取代苯胺的无水四氢呋喃溶液，滴加完毕后室温搅拌反应，反应产物用乙酸乙酯萃取，有机相经洗涤、干燥后减压蒸去溶剂，得粗品，粗品用层析柱分离得到苄基化的联苯酰胺化合物，向苄基化的联苯酰胺化合物中加入甲醇和钯碳，室温还原反应，得目标化合物。
9.权利要求1-5中任意一项所述的具有抗肿瘤活性的联苯酰胺化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
10.如权利要求9所述的应用，其特征在于:所述的抗肿瘤药物包括抗肝癌药物和抗乳腺癌药物。
【文档编号】C07D295/088GK103980153SQ201410240729
【公开日】2014年8月13日 申请日期:2014年5月30日 优先权日:2014年5月30日
【发明者】贺浪冲, 张 杰, 张涛, 卢闻, 李鹏飞, 王嗣岑, 潘晓艳 申请人:西安交通大学