与Aβ斑块具有亲和力的含手性侧链取代的氟代2-芳基苯并杂环化合物、其制备方法及应用的制作方法
【专利摘要】本发明提供一种与Aβ斑块具有亲和力的含手性侧链取代的氟代2-芳基苯并杂环化合物，所述化合物的结构通式如式(I)所示：其中，X为N；Y为S或O；Z为N或CH；R1为5位或6位取代基，R1为F为19F或18F；R2为NHCH3或N(CH3)2。本发明所述化合物与Aβ斑块具有很高的亲和力，可以制备成相应放射性核素标记的探针，用于阿尔茨海默症的早期诊断。
【专利说明】与Α β斑块具有亲和力的含手性侧链取代的氟代2-芳基苯 并杂环化合物、其制备方法及应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种与Αβ斑块具有亲和力的含手性侧链取代的氟代2-芳基苯并杂 环化合物、其制备方法及应用。
【背景技术】
[0002] 阿尔茨海默症（Alzheimer's Disease, AD)是一种进行性发展的致死性神经退行 性疾病，临床表现为认知和记忆功能下降，日常生活能力减退，并伴有各种神经精神症状和 行为障碍。AD已成为继肿瘤、心脏病和中风之后，严重威胁老年人身心健康的主要疾病。统 计资料显示，我国AD的患病率在65岁以上人群中平均为6. 6%，发病率随年龄的增长而增 加，75-80岁为11 %，80岁以上高达22 %。目前，我国正在快速步入老龄化社会，预计到2050 年，我国60岁及以上老人占比将超过30%。因此，AD的防治工作任务艰巨，研究AD的早期 诊断方法具有极其重要的意义。
[0003] AD脑内沉积在神经细胞外的老年斑（SPs)和神经细胞内的神经纤维缠结 (NFTs)是AD的两大主要病理特征，但其确切的致病机理目前尚不清楚（Hardy J et al. Science.，2002, 297:353-356)。研究表明，脑内的Αβ斑块沉积在AD发病前10-20年就 已经开始（Braak, H et al. Acta Neuropathol.，1991，82:239-259)。目前，临床上还很难准 确诊断AD，主要通过评价病人的认知功能损伤来诊断。AD的确诊只能通过病人死后尸检脑 内的SPs和NFTs来判断。因此，尽管目前AD病因还不明确，但利用脑内的Αβ斑块为靶点， 开发与之具有高亲和性和选择性的分子探针，通过正电子发射断层（PET)扫描显像，可以 灵敏、无创伤的从分子水平上早期诊断AD (Cai L S et al. Curr Med Chem.，2007, 14:19-52)。
[0004] 在过去10年里，已经有不少正电子Αβ分子探针进入了临床试验阶段，如c-ll 标记的PIB是目前使用最为广泛的Αβ显像剂，它可以明显的区分正常人和AD病人 (Klunk W E et al· Annals of Neurology.，2004, 55:306-319)。然而，C-11 核素短半衰期 (20. 4min)的性质限制了其在临床上的应用。因此，采用长半衰期核素 F-18标记的Αβ显 像剂是目前发展的趋势，如ΡΙΒ的类似物[18F]GE-067(Koole M et al· Journal of Nuclear Medicine. ,2009, 50:818-22)以及二苯乙烯衍生[18F]AV-45 (Wong D F et al· Journal of Nuclear Medicine.，2010, 51:913-20)目前均已被FDA批准，进入了商业开发阶段。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的是提供一种与AD病人脑部Αβ斑块具有高亲和力的含手性侧链取 代的2-芳基苯并杂环化合物、其制备方法及应用。
[0006] 为了实现本发明目的，本发明的一种与Αβ斑块具有亲和力的含手性侧链取代的 氟代2-芳基苯并杂环化合物，所述化合物的结构通式如式（I)所示：
[0007]
【权利要求】
1. 与Αβ斑块具有亲和力的含手性侧链取代的氟代2-芳基苯并杂环化合物，其特征在 于，所述化合物的结构通式如式（I)所示： 其中，
X为Ν;Υ为S或0;Ζ为Ν或CH; 札为5位或6位取代基，&为
F为19F或18F ; R2 为 NHCH3 或 N(CH3)2。
2. 权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，当札中F为19F时，所述化合物 的制备方法包括以下步骤：
K2C03和催化剂量的18-crown-6溶于30mL无水丙酮中，在80°C油浴条件下搅拌回流反应； 反应完毕后，除去溶剂丙酮，经柱层析分离得到如式（Π )或式（III)所示的化合物：
(2)将0. 2mmol式（II)或式（III)所示化合物溶于15mL甲苯中，向其中加入含1MTBAF 的THF溶液lmL，在80°C油浴条件下搅拌回流反应；反应完毕后，除去溶剂，用CH2C12萃取 后，最后经柱层析分离，得到如式（IV)或式（V)所示的化合物：
其中，X为Ν ;Y为S或Ο ;Z为N或CH ;R为NHCH3或N(CH3)2。
3. 权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，当札中F为18F，且R2为N(CH3) 2 时，所述化合物的制备方法包括以下步骤：
溶于30mL无水乙醇中，向其中加 入200g/L NaOH溶液0. 3mL，在80°C油浴条件下搅拌回流反应lh后，向其中加入 1. 5mmol
反应完毕后，除去溶剂，经柱层析分离得到如式 (VI)或式（VII)所示的化合物：
(2) 当R为NHCH3时，将lmmol式（VI)或式（VII)所示化合物、8mmol咪唑以及8mmol 叔丁基二甲基氯硅烷溶于30mL CH2C12溶液中，在40°C油浴条件下搅拌回流反应5h，反应完 毕后除去CH 2C12，经柱层析分离得到如式（VIII)或式（IX)所示的化合物：
(3) 将lmmol式（VIII)或式（IX)所示化合物溶于30mL THF溶液中，向其中加入过量 的（Boc)20，在80°C油浴条件下搅拌回流反应过夜，反应完毕后除去THF，经柱层析分离得 到如式（X)或式（XI)所示的化合物：
(4) 将lmmol式⑴或式（XI)所示化合物溶于30mL THF溶液中，向其中加入7mmol TBAF，在30°C油浴条件下搅拌回流反应过夜，反应完毕后除去THF，经柱层析分离得到如式 (XII)或式（XIII)所示的化合物 ：
(5) 将lmmol式（VI)或式（VII)所示化合物以及lmmol式（XII)或式（XIII)所示化 合物分别溶于5mL吡啶溶液中，向其中加入1. 5mmol TsCl，在0°C冰浴条件下搅拌反应，反应 完毕后除去吡啶，经柱层析分离得到如式（XIV)或式（XV)所示的化合物：
其中，R 为 N(CH3)2 ; (6) 将 lmmol 式（XIV)或式（XV)所不化合物、4mmol3, 4_dihydr〇-2H-pyran 以及 0. 2mmol PPTS分别溶于30mL CH2C12溶液中，在40°C油浴条件下搅拌回流反应过夜，反应完 毕后除去CH 2C12，经柱层析分离得到如式（XVI)或式（XVII)所示的化合物：
(7)将lOmg式（XVI)或式（XVII)所示化合物加入2mL乙腈溶解。将其加入到已除 水的具有一定活度的含K222/K2C03的18Γ的反应管中，于100°C标记12min，冷却后加入1M HC10. 15mL，涡旋后继续反应5min中，冷却后加入少量水用NaHC03中和至偏碱性，最后过 C18反相柱用水冲洗除去盐和剩余的18Γ，然后用乙腈淋洗，N2吹干后，用HPLC分离得到如 式（XVI)或式（XVII)所示的化合物 ：
4.权利要求1所述化合物在制备Α β斑块显像剂中的应用，其中式（I)所示的化合物 中，F为18F。
【文档编号】C07D263/57GK104059028SQ201410247965
【公开日】2014年9月24日 申请日期:2014年6月6日 优先权日:2014年6月6日
【发明者】崔孟超, 林春平, 刘伯里, 国毓智, 张志勇 申请人:北京智博高科生物技术有限公司, 张志勇